La vie éternelle est mathématiquement impossible, selon la nouvelle théorie du vieillissement

En 2016, lorsque la FDA a utilisé la metformine verte – un médicament qui a augmenté l’espérance de vie de près de 40% chez les animaux – pour les essais chez l’humain, elle a marqué la première étincelle d’un changement de paradigme dans notre perception du vieillissement et de la longévité.

Plutôt qu’une partie inéluctable de la vie, le vieillissement peut être une véritable maladie. Et en tant que maladie, elle pourrait être « traitée » – retardée, stoppée ou même inversée – si seulement nous avions les bons médicaments.

La décision de la FDA a été le point culminant d’une série d’études animales très médiatisées qui ont essayé – et réussi – d’inverser la désintégration des tissus chez les rongeurs âgés. Le sang des jeunes, la metformine et les sénolytiques – des médicaments qui éliminent les cellules anciennes et dégradées et agissent comme un nettoyage de printemps biologique – a permis de rebooster les os, le coeur et le cerveau défaillants de ces rongeurs âgés . Et ils n’ont pas seulement été en meilleure santé, beaucoup d’entre eux ont aussi vécu plus longtemps.

De nombreux traitements sont en cours d’expérimentation chez l’homme pour les maladies associées au vieillissement et le secteur privé ne semble pas vouloir mettre un terme à cette dynamique. Sommes-nous sur le point d’enrayer le vieillissement?

Pas si vite, dit une nouvelle étude des Drs. Paul Nelson et Joanna Masel à l’Université de l’Arizona.

En appliquant le concept d’évolution aux populations cellulaires de notre corps, l’équipe a construit un modèle mathématique qui examine comment les cellules se comportent à mesure que nous vieillissons. Et les nouvelles ne sont pas bonnes.

Avec le vieillissement, la densité de cellules saines diminue. Certaines perdent graduellement leurs fonctions normales, cessent de se diviser et entrent dans un état zombie – les scientifiques appellent cela la « sénescence », d’autres mutent, acquièrent la capacité de se diviser et de se propager incontrôlablement et de devenir cancéreuses.

Il s’avère qu’il est impossible de se débarrasser des deux types de cellules problématiques.

« Le vieillissement est mathématiquement inévitable, même sérieusement inévitable. Il n’ y a pas de solution logique, théoriquement, mathématiquement, il n’ y a pas d’issue « , dit Masel, qui a publié l‘étude avec Nelson dans Proceedings of the National Academy of Sciences.

Le monde cellulaire

Nos cellules sont comme les protagonistes d’un roman dystopien: elles naissent dans une société rigide avec des rôles à jouer désignés, et lorsqu’elles vieillissent et perdent leur fonction, comme une horloge, elles se tournent vers un programme génétique qui leur commande de se « suicider » pour le bien général – la santé globale de l’organisme qu’elles composent.

D’une certaine manière, ces cellules vivent dans un « état policier » grâce à la compétition: les cellules saines battent les cellules âgées pour l’espace et les nutriments, ce qui garantit que les sociétés qu’elles forment – les tissus et les organes – sont dirigées par des membres sains et fonctionnent en système de pointe. La vie de ces cellules vieillissantes n’est plus qu’un coût malheureux.

Mais parfois, les cellules âgées se défendent. En changeant l’expression de leurs gènes, elles retrouvent la capacité de se diviser et de se propager. Ces cellules cancéreuses trompent le système: plutôt que de coopérer pour le bien général de l’organisme, elles agissent contre elles-mêmes et nuisent à l’organisme qu’elles habitent.

« À un moment donné, un organisme multicellulaire comme nous, les humains, développera des cellules dégénérescentes ou cancéreuses », expliquent les auteurs.

Concurrence incomplète

Parce que chaque cellule est alimentée par son propre ensemble de gènes exprimés – des gènes qui sont transformés en protéines -, nous pouvons les considérer comme une société de différents individus soumis à une grave pression concurrentielle.

Tout comme l’étude de la façon dont les changements génétiques d’une espèce déterminent son évolution, les scientifiques peuvent également utiliser des principes de base similaires pour suivre le comportement des cellules face à un environnement en mutation, par exemple, au fur et à mesure que nous vieillissons.

Lorsque les gens tentent de répondre à la question « Pourquoi le vieillissement a-t-il évolué? pourquoi avons-nous des gènes qui nous font vieillir? il est implicite dans cette question qu’il pourrait y avoir des gènes qui ne nous font pas vieillir, » et que certaines cellules individuelles peuvent avoir la bonne combinaison de gènes qui leur permet d’être en bonne santé et immortelles », expliquent les auteurs.

Les théories actuelles de l’évolution du vieillissement suggèrent que le vieillissement pourrait être stoppé si seule la concurrence était assez forte pour éliminer les cellules malsaines et dangereuses, à savoir les cellules sénescentes et cancéreuses.

En d’autres termes, les scientifiques ont supposé que nous vieillissons parce que la pression de sélection n’est pas parfaite: l’évolution au niveau cellulaire ne fait pas son travail.

C’est ce que les auteurs ont tenté de tester.

Un modèle de vieillissement

L’équipe a commencé par une idée de base: les cellules ne peuvent pas être à la fois sénescentes et cancéreuses pendant une période prolongée. Les mutations cancéreuses représentent des changements de traits [qui] régulent le cycle cellulaire et font qu’une cellule enfreint les règles et se divise lorsqu’elle n’est pas censée mourir ou, à l’inverse, refuse de mourir lorsqu’elle est censée le faire « , dit l’équipe.

Ces mutations stimulent la vigueur de la cellule, mais diminuent sa coopération – après tout, les cellules cancéreuses ne jouent pas un rôle important.

En revanche, les mutations qui conduisent à la sénescence interfèrent principalement avec le métabolisme d’une cellule, ce qui l’empêche de croître. Les cellules âgées perdent leur vigueur, mais en mourant (ou en se laissant éliminer par la compétition), elles coopèrent jusqu’au bout.

Pour voir comment la compétition change la trajectoire évolutive d’une cellule, l’équipe a utilisé un système mathématique abstrait général qui montre comment les cellules évoluent dans le temps en fonction de leur état actuel.

Par exemple, avec le vieillissement, les amas de protéines résiduaires s’accumulent à l’intérieur des cellules, ce qui réduit leur fonction générale et leur santé. Ce phénomène et d’autres événements délétères entraînent des changements dans les niveaux de vigueur et de coopération de la cellule, ce qui affecte la santé et la durée de vie d’un organisme.

Pour Nelson et Masel, les mutations ne sont jamais bonnes. Selon les auteurs, « l’une des hypothèses critiques de notre modèle est que l’organisme diminuera avec l’âge. Certains scientifiques ont proposé que, si les outils de réparation cellulaire dans le corps sont suffisamment forts, il peut être possible de maintenir un génome en parfaite santé indéfiniment, mais ces mécanismes de réparation eux-mêmes se dégradent avec le temps. »

La résolution du modèle a conduit à une « vérité qui dérange: » la compétition entre les cellules est une arme à double tranchant, mais l’absence de compétition entraîne une décomposition constante.

Lorsque les cellules se font concurrence pour obtenir des ressources, les cellules sénescentes sont efficacement détruites et remplacées par des cellules saines, mais les mutations qui mènent au cancer prolifèrent. Cela entraîne une diminution de la santé de l’organisme parce que la coopération diminue.

Si les cellules ne se concurrencent pas – par exemple, dans les tissus où elles sont complètement matures et cessent de se diviser, comme les neurones – les cellules malsaines ne peuvent pas être remplacées et les organismes déclinent parce que leur corps est rempli de cellules vieillissantes et défectueuses.

Ce que nous constatons, c’est que « la concurrence, ou l’absence de concurrence entre les cellules peut éliminer le cancer ou la sénescence, mais pas les deux. « Et pendant que vous contrôlez un problème, l’autre s’aggrave », disent les auteurs.

Carburant de la pensée

Si vous vous sentez mal, il y a un bon côté.

Bien que le modèle indique que le vieillissement se produira inévitablement, il n’exclut pas la possibilité de ralentir le processus.

« Nous avons probablement beaucoup de traits purement délétères qui nous font vieillir et mourir prématurément « , et apprivoiser ceux qui pourraient potentiellement « ralentir » le processus, mais pas indéfiniment, disent les auteurs.

En fait, la théorie pourrait même aider les thérapies anti-vieillissement en cours de développement.

Prenons les sénolytiques, des médicaments qui ciblent et tuent les cellules zombies âgées, par exemple. Bien que les études sur les rongeurs qui utilisent ces médicaments n’aient pas documenté l’augmentation des cas de cancer, il s’agit d’un risque réel.

« Notre modèle montre que « ce type de traitement conduirait à une diminution à court terme des symptômes du vieillissement suivie d’un risque accru de cancer, puisque vous venez d’encourager un groupe de cellules à commencer à proliférer », affirment les auteurs.

En fin de compte, nous pourrions obtenir le maximum pour notre argent en nous attaquant aux deux populations cellulaires problématiques.

Le vieillissement est un processus dynamique où le cancer et la sénescence cellulaire changent ensemble, donc nos efforts pour traiter chacun de ces problèmes devraient probablement fonctionner de concert « , affirment les auteurs.

 

Shelly Xuelai Fan is a neuroscientist at the University of California, San Francisco, where she studies ways to make old brains young again. In addition to research, she’s also an avid science writer with an insatiable obsession with biotech, AI and all things neuro. She spends her spare time kayaking, bike camping and getting lost in the woods.

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