La structure de l’ADN

Au début des années 1950, l’identité du matériel génétique faisait encore l’objet d’un débat. La découverte de la structure hélicoïdale de l’ADN double brin a réglé la question – et changé la biologie à jamais.

Le 25 avril 1953, James Watson et Francis Crick annoncent dans Nature qu’ils  » souhaitent suggérer  » une structure pour l’ADN. Dans un article d’un peu plus d’une page, avec un diagramme (Fig. 1), ils ont transformé l’avenir de la biologie et donné au monde une icône – la double hélice. Reconnaissant aussitôt que leur structure suggérait un  » mécanisme de copie possible pour le matériel génétique « , ils ont donné le coup d’envoi d’un processus qui, au cours de la décennie suivante, allait conduire à l’éclatement du code génétique et, 50 ans plus tard, à la séquence complète du génome humain.

Jusque-là, les biologistes devaient encore être convaincus que le matériel génétique était bien de l’ADN ; les protéines semblaient être un meilleur choix. Pourtant, les preuves de l’ADN étaient déjà disponibles. En 1944, le chercheur en médecine canado-américain Oswald Avery et ses collègues avaient démontré que le transfert de l’ADN d’une souche virulente à une souche non virulente de bactérie confère à cette dernière une virulence. Et en 1952, les biologistes Alfred Hershey et Martha Chase avaient publié des preuves que les virus des phages infectent les bactéries en injectant de l’ADN viral.

Watson, un généticien américain de 23 ans, est arrivé au laboratoire Cavendish de l’Université de Cambridge, au Royaume-Uni, en automne 1951. Il était convaincu que la nature du gène était le problème clé en biologie et que la clé du gène était l’ADN. Le Cavendish était un laboratoire de physique, mais il abritait également l’Unité de recherche sur la structure moléculaire des systèmes biologiques du Conseil de recherches médicales, dirigée par le chimiste Max Perutz. Le groupe de Perutz utilisait la cristallographie aux rayons X pour démêler les structures des protéines hémoglobine et myoglobine. Son équipe comprenait un étudiant diplômé de 35 ans qui avait abandonné la physique et s’était recyclé en biologie, et qui était beaucoup plus heureux de comprendre les implications théoriques des résultats des autres que de faire ses propres expériences : Francis Crick. En Crick, Watson a trouvé un allié dans son obsession de l’ADN.

Cependant, l’ADN était le projet de Maurice Wilkins au King’s College de Londres. Crick était un ami de Wilkins, et ce n’était pas la chose à faire pour que les laboratoires se fassent concurrence pour la même molécule. De plus, la cristallographe expérimentée Rosalind Franklin, spécialiste des rayons X, venait de reprendre les travaux expérimentaux sur l’ADN au King’s College. En raison d’un malentendu sur leurs rôles relatifs, la relation de Franklin avec Wilkins était glaciale.

Rien de tout cela n’a empêché Watson et Crick de spéculer sur la façon dont les composants de la molécule d’ADN – les quatre bases nucléotidiques adénine, guanine, thymine et cytosine, reliées à un squelette de sucres et de phosphates – pourraient se rassembler en fibres. Ils pensaient qu’une hélice était une option probable : le chimiste américain Linus Pauling et ses collaborateurs venaient de démontrer que les chaînes peptidiques formaient α-helices. Crick lui-même avait co-écrit un article sur la théorie de la diffraction des rayons X par hélices. À la fin de 1951, lui et Watson ont combiné cette théorie avec ce qu’ils savaient de la chimie de l’ADN, et ce dont ils se souvenaient des conférences données par Wilkins et Franklin, pour construire un modèle de la structure de l’ADN.

Ils se sont vraiment trompés : Wilkins et Franklin l’ont rapidement démolie. Le chef du Cavendish, Lawrence Bragg, était furieux et a interdit à Watson et Crick de faire d’autres travaux sur l’ADN. Mais en février 1952, l’équipe de Cavendish a reçu de Pauling un manuscrit contenant un modèle d’ADN. C’était mal, mais Watson et Crick s’inquiétaient que Pauling était potentiellement près d’une solution.

Cette fois, Bragg a convenu qu’ils pourraient essayer d’y arriver en premier. Franklin allait bientôt déménager au Birkbeck College, à Londres, et laissait le travail sur l’ADN à Wilkins. Elle et son étudiant diplômé, Raymond Gosling, avaient donné à Wilkins une photographie du modèle de diffraction des rayons X produit par la forme B de l’ADN. Watson alla voir Wilkins, qui lui montra la photo, à l’insu de Franklin et Gosling.

La désormais célèbre  » Photographie 51 « , ainsi que d’autres données inédites de Franklin que Perutz avait montrées à Watson et Crick, a montré au duo que l’ADN formait effectivement une hélice, et que la structure était constituée de deux chaînes s’étendant dans des directions opposées. Watson était toutefois perplexe quant à la façon dont les deux bases pourraient s’allier. Il a fait des découpes en carton des bases, en essayant de les assembler, mais rien n’a semblé fonctionner.

Son collègue Jerry Donohue a ensuite fait remarquer qu’il utilisait les structures moléculaires des isomères énoliques des bases, qui ne peuvent pas former les liaisons hydrogène nécessaires au couplage des bases. Une fois que Watson a fait des découpes des isomères céto alternatifs, il a eu la révélation aveuglante que lorsque la guanine était liée à la cytosine, elle avait une forme identique à celle de l’adénine liée à la thymine, et que les formes s’adaptaient parfaitement dans le cadre hélicoïdal fourni par les épines dorsales de chaque chaîne ADN. Ceci explique la découverte du biochimiste Erwin Chargaff qui a découvert que l’ADN de n’importe quelle espèce contient la même quantité de guanine que la cytosine et d’adénine que la thymine. Elle a également montré que chaque chaîne d’ADN dans une hélice fournit un modèle parfait pour l’autre, la lecture de la séquence de base dans des directions opposées.

En quelques jours, Watson et Crick avaient construit un nouveau modèle d’ADN à partir de pièces métalliques. Wilkins a immédiatement accepté que c’était correct. Il a été convenu entre les deux groupes qu’ils publieraient trois articles simultanément dans Nature, les chercheurs du King’s College commentant l’ajustement de la structure de Watson et Crick aux données expérimentales, et Franklin et Gosling publiant Photograph 51 pour la première fois.

Le couple de Cambridge a reconnu dans leur article qu’ils connaissaient « la nature générale des résultats expérimentaux non publiés et des idées » des ouvriers du roi, mais ce n’est que lorsque The Double Helix, le récit explosif de Watson de la découverte, a été publié en 1968 qu’il est devenu clair sur comment ils ont obtenu l’accès à ces résultats. Franklin était décédée d’un cancer dix ans auparavant ; son décès l’avait empêchée de partager le prix Nobel décerné à Watson, Crick et Wilkins en 1962.

La réception immédiate du modèle à double hélice a été étonnamment tempérée, peut-être parce qu’il n’y avait aucun mécanisme évident pour expliquer son rôle dans la synthèse des protéines. Lors d’une conférence historique en 1957, Crick a proposé que la séquence de bases codait la séquence d’acides aminés d’une protéine, et que la production de protéines impliquait l’ARN à la fois comme modèle et comme  » adaptateur  » qui permettrait aux acides aminés d’être fixés les uns aux autres dans le bon ordre. Il a également soutenu la suggestion – faite à l’origine de manière informelle par le physicien George Gamow aux membres du ‘RNA Tie Club’ convoqué par Gamow et Watson, mais également proposée indépendamment par le biologiste Sydney Brenner – que les triplets de bases (que Brenner appelle codons) codent les 20 acides aminés communément trouvés dans les protéines. Enfin, Crick a exposé ce qu’il a appelé le  » dogme central  » de la biologie : cette information peut passer des acides nucléiques aux protéines, mais pas l’inverse.

Ces prévisions ont été confirmées par l’expérience au cours des prochaines années. En 1958, les biochimistes Matthew Meselson et Franklin Stahl ont montré qu’un brin d’ADN sert de modèle pour la formation d’un nouveau brin. La même année, Arthur Kornberg et ses collègues publient leur découverte de l’enzyme ADN polymérase qui ajoute des bases aux brins nouvellement formés. Le RNA messager, le RNA de transfert et le RNA ribosomal ont tous été rapidement identifiés.

En 1961, Marshall Nirenberg et Heinrich Matthaei ont été les premiers à déchiffrer une partie du code génétique, démontrant que les extraits bactériens ne synthétisent que l’acide aminé phénylalanine du RNA qui contient un seul type de base RNA (uracil ; U). La même année, Crick, son indispensable technicienne Leslie Barnett et leurs collègues ont rapporté des études de mutation qui ont confirmé l’existence du code à base de triolets, et qui ont donc suggéré que le codon de la phénylalanine était UUU. La course à l’identification de l’ensemble complet des codons s’est achevée en 1966, Har Gobind Khorana apportant les séquences de bases de plusieurs codons issues de ses expériences avec des polynucléotides synthétiques (voir go.nature.com/2hebk3k).

Avec la publication par Fred Sanger et ses collègues d’une méthode efficace de séquençage de l’ADN en 1977, la voie était ouverte à la lecture complète de l’information génétique de toute espèce. La tâche a été achevée pour le génome humain en 2003, un autre jalon dans l’histoire de l’ADN.

M. Watson a consacré la majeure partie du reste de sa carrière à l’éducation et à l’administration scientifique en tant que directeur du Cold Spring Harbor Laboratory à Long Island, New York, et a été (brièvement) le premier directeur du US National Center for Human Genome Research, devenu le National Human Genome Research Institute. Toujours franc, il a fini par être démis de son poste émérite à Cold Spring Harbor lorsqu’il a diffusé à maintes reprises des opinions controversées sur la génétique, la race et l’intelligence.

Crick a continué à s’attaquer aux problèmes difficiles de la science, déménageant en 1977 de Cambridge au Salk Institute à La Jolla, Californie, où il a passé le reste de sa vie à travailler sur la base neuronale de la conscience et, plus spécifiquement, de la perception visuelle. Il est décédé en 2004, à l’âge de 88 ans.

Astonishing Hypothesis: The Scientific Search for the Soul

La double hélice a mis la génétique sur une base physique qui permettrait de mettre en lumière presque tous les aspects de la biologie et de la médecine modernes. Il s’agit par exemple de la migration des populations humaines tout au long de l’histoire, de l’écologie et de la biodiversité, des mutations cancérogènes dans les tumeurs et leur traitement médicamenteux, de la surveillance de la résistance microbienne aux médicaments dans les hôpitaux et dans la population mondiale, du diagnostic et du traitement des maladies rares congénitales. L’analyse de l’ADN est établie depuis longtemps en criminalistique, et la recherche d’applications plus futuristes, comme l’informatique basée sur l’ADN, est bien avancée.

Paradoxalement, la structure iconique de Watson et Crick a également permis de reconnaître les lacunes du dogme central, avec la découverte de petits RNA capables de réguler l’expression génétique et de facteurs environnementaux induisant des changements épigénétiques héréditaires. Il ne fait aucun doute que le concept de la double hélice continuera d’étayer les découvertes en biologie pour les décennies à venir.

Via Nature

 

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