Ces batailles secrètes entre les cellules de votre corps pourraient vous sauver la vie

Pour lutter contre le cancer et le vieillissement, les biologistes étudient comment les cellules expulsent, tuent ou cannibalisent des rivaux moins adaptés.

Yasuyaki Fujita a vu de ses propres yeux ce qui se passe lorsque les cellules cessent d’être « polies » et commencent à devenir réelles. Il a eu un aperçu de ce monde microscopique quand il a activé un gène cancérigène appelé Ras dans quelques cellules rénales d’une coupelle. Il s’attendait à voir les cellules cancéreuses se développer et former des tumeurs chez leurs voisines. Au lieu de cela, les cellules soignées et ordonnées se sont armées de protéines filamenteuses et ont commencé à « poking, poking », dit Fujita, biologiste du cancer à l’Université Hokkaido de Sapporo, Japon. « Les cellules transformées ont été éliminées de la « société » des cellules normales « , dit-il, littéralement poussées dehors par les cellules voisines.

Au cours des deux dernières décennies, une explosion de découvertes similaires a révélé des querelles, des bagarres et des guerres généralisées se déroulant au niveau cellulaire. Connu sous le nom de compétition cellulaire, elle fonctionne un peu comme la sélection naturelle entre espèces, en ce sens que les cellules en bonne santé l’emportent sur leurs voisines moins en forme. Le phénomène peut servir de contrôle de la qualité pendant le développement d’un organisme, de défense contre les cellules précancéreuses et d’élément clé du maintien d’organes tels que la peau, l’intestin et le cœur. Les cellules utilisent une variété de moyens pour éliminer leurs rivaux, de les expulser d’un tissu à provoquer le suicide cellulaire ou même les engloutir et cannibaliser leurs composants. Les observations révèlent que le développement et le maintien des tissus sont des processus beaucoup plus chaotiques qu’on ne le pensait auparavant. « Il s’agit d’un changement radical par rapport au développement en tant qu’ensemble de règles préprogrammées qui fonctionnent comme une horloge « , déclare Thomas Zwaka, biologiste des cellules souches à l’Icahn School of Medicine de Mount Sinai à New York City.

Mais les questions abondent quant à la façon dont les cellules individuelles reconnaissent et agissent sur les faiblesses de leurs voisins. Les laboratoires ont cherché avec diligence – et se sont disputés – les marqueurs potentiels de la condition physique et la façon dont ils déclenchent des comportements compétitifs. Ces mécanismes pourraient permettre aux scientifiques de freiner le processus ou de l’accompagner, ce qui pourrait conduire à de meilleures méthodes de lutte contre le cancer, les maladies et le vieillissement par la médecine régénérative.

« La compétition cellulaire est sur la carte scientifique mondiale « , déclare Eugenia Piddini, biologiste cellulaire à l’Université de Bristol, au Royaume-Uni, qui compare le buzz autour de cette idée à l’excitation qui a contribué à propulser les immunothérapies modernes contre le cancer. Mieux les scientifiques comprennent la concurrence, dit-elle, plus ils seront en mesure de l’utiliser à des fins thérapeutiques.

L’histoire se répète

Lors d’un blizzard qui a déversé plus de 30 centimètres de neige en février dernier, des biologistes d’une douzaine de disciplines se sont réunis dans un hôtel à Lake Tahoe, en Californie, pour la première grande réunion consacrée à la compétition cellulaire.

« Il s’agissait d’un zoo de chercheurs « , explique le coorganisateur Zwaka, et comprenait des biologistes qui étudient les vers plats qui peuvent régénérer leur corps entier à partir d’une seule cellule, des généticiens qui tentent de fabriquer des chimères interspécifiques d’embryons de souris, de singes et de lapins et un orateur principal qui a parlé des terribles batailles et campagnes coopératives menées dans des communautés de bactéries.

Les participants, environ 150 au total, ont débattu de la façon dont les cellules évaluent leur concurrence et des raisons pour lesquelles elles le font. Et ils ont célébré la découverte qui a donné naissance au champ.

En 1973, deux doctorants, Ginés Morata et Pedro Ripoll, mettaient au point un moyen de suivre les différentes populations cellulaires d’une larve de mouche de fruits qui allait se transformer en insecte volant. Travaillant au Centre de recherche biologique du Conseil national de recherches d’Espagne à Madrid, ils ont introduit une mutation appelée Minute dans quelques cellules sélectionnées de la larve et ont laissé le reste des cellules inaltérées.

Sachant que les cellules Minute croissent plus lentement que leurs voisines inaltérées, les scientifiques s’attendaient à trouver des cellules plus petites parmi leurs homologues de type sauvage. « Au lieu de cela, nous avons découvert que les cellules avaient disparu « , explique Morata, aujourd’hui biologiste du développement à l’Université Autonome de Madrid en Espagne.

À elles seules, les cellules Minute peuvent se transformer en une mouche normale, à l’exception des poils courts et fins de leur corps qui donnent son nom à la mutation. Mais lorsqu’elles sont mélangées à des cellules de type sauvage dans la larve, les cellules disparaissent tout simplement. « Les cellules minuscules n’étaient pas en mesure de rivaliser avec les cellules sauvages plus vigoureuses et métaboliquement actives « , dit Morata. Ils ont décrit l’activité comme une compétition cellulaire. « C’était une observation très surprenante et intéressante « , dit Morata. Mais faute d’outils moléculaires pour suivre de plus près le sort des cellules, lui et ses collègues ont laissé mijoter la découverte.

Vingt-six ans plus tard, les post-doctorants Laura Johnston et Peter Gallant ont observé presque le même phénomène. En collaboration avec Bruce Edgar et Robert Eisenman, respectivement, au Fred Hutchinson Cancer Center de Seattle, Washington, ils étudiaient une mutation d’un autre gène de la mouche, Drosophila Myc (dMyc), qui ralentit également la croissance cellulaire.

« Il y a eu un moment d’euphorie où Peter et moi avons réalisé que ces cellules mutantes dMyc disparaîtraient « , dit Johnston, maintenant biologiste du développement au Columbia University Medical Center à New York City. Ils ont finalement montré que les cellules mutantes étaient forcées d’initier une forme de mort cellulaire programmée appelée apoptose. « Il était très clair qu’il s’agissait d’une situation concurrentielle « , dit M. Johnston.

Leur article de 1999 a suscité l’intérêt des scientifiques, y compris celui de Morata. Il s’est remis en selle avec Eduardo Moreno, et ils ont profité des outils moléculaires modernes pour répéter les expériences Minute. « Le champ s’est épanoui à partir de là, » dit Johnston.

Myc agit en tant que maître contrôleur de la croissance cellulaire, et Minute code un composant clé nécessaire à la synthèse des protéines – il n’est donc pas surprenant qu’une expression réduite de ces protéines rende les cellules moins adaptées. Mais la découverte suivante de Johnston a pris les gens par surprise. Elle a montré que les cellules contenant une copie supplémentaire de cellules de type sauvage normales de dMyc étaient en concurrence avec des cellules de type sauvage. Ces cellules de type plus résistantes que les cellules sauvages sont devenues des « super-compétitrices ».

La découverte par Johnston de la supercompétition a souligné que la compétition cellulaire est une question d’aptitude relative d’un groupe de cellules, dit Zwaka. Si une cellule prend du retard, tout le groupe de voisins pourrait décider qu’elle doit disparaître. Mais d’un autre côté, ils peuvent aussi sentir que certaines cellules sont meilleures et devraient survivre.

La compétition cellulaire ne visait pas seulement à éliminer les défauts, mais aussi à assurer la survie des plus aptes, les cellules  » perdantes  » les moins aptes mourant et les  » gagnantes  » se multipliant. Il est important de noter que la concurrence n’était perceptible que lorsqu’il y avait un mélange de cellules génétiquement différentes, un phénomène connu sous le nom de mosaïcisme. De cette façon, la compétition cellulaire agit comme un système de contrôle de la qualité, éliminant les cellules indésirables pendant le développement.

Lutter pour la viabilité

L’observation par Fujita des cellules rénales expulsées a été l’une des premières indications que les cellules mammaliennes sont également en compétition. Peu après la publication de ces travaux, les chercheurs ont commencé à observer une concurrence qui forçait les cellules mutantes de divers autres types de tissus comme la peau, les muscles et l’intestin.

L’autre endroit le plus évident pour rechercher des cellules concurrentes était l’embryon de mammifère. En 2013, l’équipe de Zwaka et deux autres laboratoires ont sondé des embryons de souris au stade le plus précoce de leur développement – ceux qui ont progressé juste au-delà d’une boule de cellules. Le groupe de Zwaka a fabriqué des cellules souches embryonnaires de souris (ESCs) avec une mutation supercompétitrice qui a réduit l’expression de p53, une importante protéine de contrôle de qualité qui freine normalement la division cellulaire. Lorsque ces cellules ont été placées dans un embryon de souris, elles ont rapidement pris le relais et sont devenues une souris normale. De même, le laboratoire de Miguel Torres au Centre national de recherche cardiovasculaire de Madrid a montré que la supercompétition pouvait être induite chez un embryon de souris précoce par une légère surexpression du gène Myc de souris.

En créant artificiellement des perdants ou des gagnants, les chercheurs pourraient forcer la concurrence cellulaire. Mais l’équipe de Torres, dirigée par Cristina Clavería, alors postdoctorale, a également remarqué que l’expression de Myc variait naturellement chez les souris ESC. Les cellules de l’embryon contenant environ la moitié de la quantité de protéines par rapport à leurs voisines mouraient par apoptose. C’est l’une des premières études qui a fortement mis en évidence une compétition cellulaire naturelle.

Sculpter les tissus

Le phénomène entre également en jeu plus tard dans le développement embryonnaire. Dans une étude publiée cette année, Stephanie Ellis, postdoctorale au laboratoire d’Elaine Fuch à l’Université Rockefeller de New York, a étudié la peau de souris. Au cours du développement, sa superficie est multipliée par 30 en l’espace d’une semaine environ. Les cellules qui s’y trouvent prolifèrent à l’état sauvage – d’abord en une seule couche, puis en plusieurs couches.

Ellis a injecté des embryons de souris avec une concoction qui transforme les cellules en perdants génétiques. Elle a ciblé quelques cellules présentes lorsque la peau embryonnaire est d’une seule couche d’épaisseur, et a ajouté un gène marqueur qui les a rendues rougeoyantes. Puis elle a utilisé l’imagerie à intervalles réguliers pour observer leur sombre destin : les cellules de la peau sont sorties de la couche superficielle, se sont désintégrées et ont disparu. Plus tard, elle a remarqué que les cellules gagnantes engloutissaient et nettoyaient les cadavres des perdants.

En répétant l’expérience au stade multicouche, Ellis n’a plus vu les cellules cutanées les moins adaptées périr ou s’engloutir. Au lieu de cela, les cellules perdantes ont eu tendance à se différencier et à migrer dans les couches supérieures de la peau – où elles ont agi comme une barrière pendant une courte période avant d’être éliminées. Les cellules gagnantes étaient plus susceptibles de rester dans la couche inférieure en tant que cellules souches.

C’était logique. « Tuer une cellule coûte cher énergétiquement », dit Ellis. Un tissu en développement, dit-elle, pourrait décider : « Pourquoi ne pas éliminer les perdants par la différenciation ? » Le laboratoire d’Emi Nishimura à l’Université médicale et dentaire de Tokyo, au Japon, a découvert que les cellules souches concurrentes dans la peau vieillissante de la queue des souris adultes utilisaient le même schéma de divisions asymétriques pour éliminer les cellules souches avec des niveaux inférieurs d’une protéine de collagène structurale clé.

Ces expériences pourraient guider les scientifiques qui cherchent à exploiter les cellules souches pour rajeunir les tissus et organes vieillissants. La concurrence cellulaire pourrait aider ou nuire à de telles thérapies : les cellules souches pourraient surclasser des cellules plus âgées et moins adaptées, ou elles pourraient rencontrer un quartier hostile lorsqu’elles sont transplantées dans des tissus. Comprendre si et comment la compétition cellulaire se produit dans les tissus adultes pourrait aider à régler ce problème.

Piddini admet qu’elle était un peu obsédée par l’idée et que son groupe faisait partie d’une vague de chercheurs qui ont prouvé que la compétition cellulaire a bien lieu dans les organismes adultes. Pour tester l’idée, dit-elle, l’équipe a « génétiquement saupoudré » une copie mutée du gène RPS3, un gène fonctionnellement lié à Minute, dans certaines cellules de l’intestin de mouches adultes. Les cellules avec la copie mutante ont été concurrencées par leurs homologues de type sauvage. Peu importait que les perdants soient les cellules souches qui maintiennent l’intestin ou les cellules différenciées : toutes ont fini par périr.

Cristina Villa del Campo, postdoctorante senior au laboratoire Torres, a testé la compétition adulte dans le cœur de souris en introduisant des cellules cardiaques gagnantes à l’âge de huit à dix semaines. Au cours d’une année, elle a suivi le nombre de cellules gagnantes et de perdants de type sauvage et a vu la population des perdants diminuer d’environ 40 %.

« C’était un remplacement lent chez l’adulte, dit Villa del Campo. « Mais même les cellules adultes fonctionnelles hautement différenciées peuvent détecter les cellules cardiaques moins adaptées et les éliminer. »

Questions sans réponse

Même avec tant d’exemples de compétition cellulaire se déroulant dans des conditions différentes, le terrain est toujours confronté à un torrent de questions sans réponse. Un grand casse-tête est de savoir comment les cellules d’un groupe perçoivent la forme physique. « Peut-être que les cellules reconnaissent des différences chimiques, ou physiques, ou des différences dans la composition cellule-membrane,  » dit Fujita, qui ajoute que les laboratoires ont trouvé des preuves pour les trois.

Ses expériences sur les cellules rénales, qui font appel à des cellules filamenteuses, suggèrent qu’un contact entre les cellules est nécessaire. D’autres ont vu des signaux d’aptitude chimique qui semblent être de courte portée, allant jusqu’à huit diamètres de cellules. Les molécules responsables de cette signalisation – qu’il s’agisse de produits chimiques sécrétés ou d’étiquettes physiques – font l’objet d’intenses débats et recherches.

Johnston et Zwaka ont trouvé des signaux associés à la surveillance immunitaire. Le groupe de Johnston a identifié des molécules qui appellent généralement les cellules immunitaires à essaimer et à engloutir les envahisseurs étrangers et qui sont à l’origine de la mort des perdants. Les cellules normales expriment de faibles niveaux de ces signaux de mort en tout temps. Mais dans un mélange compétitif, les gagnants ont inondé leurs voisins perdants avec le signal, ce qui les a poussés à se suicider.

Zwaka propose que les cellules puissent évaluer la santé de l’autre en reniflant les signaux généraux ou les débris que les cellules perdent. C’est un peu comme sentir les steaks que votre voisin fait griller pour le dîner et conclure qu’ils doivent être bons.

Ou encore, il peut s’agir simplement de voir quel drapeau flotte votre voisin. Moreno dirige maintenant son propre groupe au Centre Champalimaud pour l’Inconnu de Lisbonne, au Portugal, qui a découvert une protéine membranaire appelée Flower. Chez l’homme, la protéine peut prendre quatre formes, chacune présentant sa propre structure caractéristique à la surface externe de la cellule. Deux signaux ‘Je suis un gagnant’ et les deux autres ‘Je suis un perdant’ pour les cellules voisines, dit Moreno.

Certaines cellules cancéreuses humaines envoient les signaux des fleurs gagnantes, ce qui pourrait améliorer leur survie. Des expériences menées dans le laboratoire de Moreno ont montré que le fait de faire taire les drapeaux gagnants sur les tumeurs ralentissait la croissance des cellules et les rendait sensibles à la chimiothérapie.

Certains chercheurs contestent cependant l’importance des étiquettes à fleurs. Moreno reconnaît qu’ils ne sont pas présents dans toutes les situations de compétition cellulaire.

Une saine concurrence

Il sera essentiel de briser les mécanismes de la concurrence si les chercheurs veulent l’utiliser pour améliorer les thérapies à base de cellules cancéreuses ou régénératives.

Il y a des indices alléchants que la compétition cellulaire pourrait déjà protéger contre le cancer. Les résultats des dernières années révèlent que la peau humaine, les cellules oesophagiennes et pulmonaires présentent des niveaux élevés de mosaïcisme. Environ un quart des cellules de la peau, par exemple, abritent de nombreuses mutations précancéreuses qui ne se transforment que rarement en tumeurs.

On ne sait pas très bien ce qui donne aux cellules cancéreuses l’avantage de la formation de tumeurs. Si les chercheurs peuvent apprendre à maîtriser les superconcurrents ou à émousser la capacité des cellules cancéreuses à rivaliser, ils pourront peut-être transformer cela contre le cancer.

Inversement, les cellules souches pourraient avoir besoin d’acquérir un avantage concurrentiel si elles doivent remplacer des tissus vieillis ou malades pour la transformation d’un organe. Selon la Villa del Campo, les cliniciens étudient déjà les moyens d’améliorer les cellules souches cardiaques dérivées des patients afin de remplacer efficacement les cellules endommagées par des crises cardiaques ou des maladies.

Ce qui a commencé par de modestes observations chez de minuscules larves de mouches des fruits a exposé les batailles cellulaires primaires qui pourraient ouvrir la voie à une nouvelle ère de la médecine à base de cellules. Le processus fait bourdonner les scientifiques, mais il reste mystérieux.

« La compétition cellulaire pourrait être un processus général pour éliminer toute cellule indésirable qui ne devrait pas être présente « , dit Morata, après son retour d’une réunion d’une journée à Lausanne, en Suisse, consacrée à la compétition en septembre.

Aujourd’hui âgé de 74 ans, il est ravi que le travail qu’il a essentiellement mis de côté il y a plus de 40 ans gagne une nouvelle vie et que la concurrence s’intensifie. « C’est vraiment excitant. »

Via Nature

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