Des signaux de fumée dans l’ADN des cellules pulmonaires normales

Les cellules saines des poumons des fumeurs présentent un taux élevé de mutations, similaire au profil de mutation du cancer du poumon. Il est surprenant de constater que les poumons des anciens fumeurs contiennent une grande partie de cellules saines ayant un profil presque normal.

Selon l’Organisation mondiale de la santé, il y a 1,1 milliard de fumeurs dans le monde et on estime à 1,8 million le nombre de décès dus au cancer du poumon chaque année. Le cancer du poumon causé par le tabagisme peut mettre des décennies à apparaître, et les fumeurs ont un risque jusqu’à 30 fois plus élevé de développer la maladie que les non-fumeurs. Les composants cancérigènes de la fumée de tabac favorisent le cancer du poumon en causant des dommages à l’ADN qui peuvent entraîner des mutations par des mécanismes connus, mais les conséquences initiales du tabagisme sur les cellules pulmonaires saines sont mal comprises. Dans un article paru dans Nature, Yoshida et al. présentent les profils de mutation de 632 cellules pulmonaires saines obtenus par séquençage du génome entier de tissus biopsiés chez 16 individus : enfants, adultes, non-fumeurs, fumeurs actuels et anciens fumeurs. Les auteurs ont analysé la fréquence et les propriétés des mutations présentes, comment elles différaient selon l’âge et le statut tabagique, et comment ces mutations étaient liées à celles trouvées dans un type de cancer du poumon appelé carcinome cellulaire squameux.

Les auteurs ont dissocié des cellules du tissu pulmonaire (Fig. 1) et isolé un type de cellule épithéliale appelée cellule basale (qui peut s’auto-renouveler). La croissance de cellules individuelles en colonies cellulaires a permis aux auteurs de déterminer la séquence d’ADN de la cellule originale donnée. Une mise en garde potentielle de l’étude est que, bien que les auteurs aient obtenu les séquences du génome de centaines de cellules individuelles, le nombre d’individus ayant chacun un statut de fumeur différent était relativement faible. Les auteurs rapportent que le nombre de mutations de nucléotides simples (points) augmentait avec l’âge – pour chaque année de vie supplémentaire, environ 22 mutations supplémentaires de ce type ont été trouvées par cellule.

Cependant, le fait d’être un ancien fumeur a ajouté 2 330 autres mutations, et le fait d’être un fumeur actuel a ajouté 5 300 points de mutations par cellule en moyenne, confirmant le pouvoir de mutation du tabagisme. Les génomes des fumeurs présentaient également de nombreux exemples d’autres types d’altérations, comme les mutations d’insertion ou de délétion. Le nombre de mutations dans différentes cellules d’un même individu pouvait varier de dix fois chez les fumeurs, une variabilité beaucoup plus importante que chez les non-fumeurs. Le stade du cycle cellulaire auquel une cellule est exposée à des agents cancérigènes pourrait affecter l’efficacité avec laquelle les dommages à l’ADN sont réparés avant la réplication de l’ADN, ce qui pourrait expliquer cette forte variabilité.

Yoshida et ses collègues ont examiné les mutations dans des cellules individuelles en utilisant des algorithmes développés précédemment pour se concentrer sur tous les types d’altération de séquence possibles (par exemple, la mutation de la base d’ADN adénine en cytosine, guanine ou thymine) et aussi pour évaluer les bases de chaque côté d’une base mutée. Une telle analyse permet d’identifier des modèles spécifiques (signatures de mutation) qui ont été utilisés auparavant pour caractériser les génomes des cellules tumorales.

Les auteurs rapportent que la présence de certaines signatures de mutation augmentait avec l’âge et ne semblait pas être affectée par le tabagisme. Il s’agit notamment d’une signature attribuée à des processus naturels par lesquels la perte d’un groupe amino dans une cytosine modifiée (appelée 5-méthylcytosine) transforme la base en thymine. La signature mutationnelle la plus courante dans tous les échantillons était une signature riche en mutations de la cytosine en thymine et de la thymine en cytosine. La présence de cette signature augmentait avec l’âge et était plus fréquente chez les personnes ayant des antécédents de tabagisme. Les processus sous-jacents à l’origine de ces mutations sont inconnus. La signature dépendante du tabagisme la plus courante était constituée de mutations de la guanine à la thymine, une signature qui est caractéristique de la plupart des cancers du poumon associés au tabagisme.

Les cancers du poumon présentent l’une des fréquences de mutation les plus élevées de tous les types de tumeurs ; cependant, on pense que seul un petit nombre de mutations tumorales (facteurs de croissance) doivent se produire dans une seule cellule pour déclencher une croissance maligne. Compte tenu de la charge de mutation élevée et des signatures de mutation spécifiques au tabagisme trouvées dans les cellules épithéliales saines des fumeurs, Yoshida et ses collègues ont examiné si ces mutations affectaient des gènes cruciaux qui sont pertinents pour la croissance du cancer.

En effet, ils ont trouvé des cellules qui avaient acquis des mutations dans des gènes, notamment TP53 et NOTCH1, qui sont des mutations motrices dans les carcinomes des cellules squameuses. Ces mutations étaient plus fréquentes dans les cellules pulmonaires des fumeurs que dans celles des non-fumeurs. Certaines cellules présentaient même jusqu’à trois mutations du conducteur. Cependant, nous ne savons pas combien de ces mutations (et dans quelle combinaison) sont nécessaires pour que le cancer du poumon humain se développe. Des mutations TP53 spécifiques ont été trouvées dans plusieurs cellules d’un même individu, ce qui suggère que ces mutations se produisent tôt, que les cellules porteuses de la mutation prolifèrent, ou les deux – comme ce qui a été observé pour la peau humaine saine exposée au soleil.

Le risque plus élevé de cancer du poumon chez les anciens fumeurs par rapport aux non-fumeurs se reflète dans la charge élevée de mutations et la signature de mutations associées au tabagisme dans la plupart de leurs cellules pulmonaires (similaire au profil cellulaire des fumeurs actuels). Bien que les anciens fumeurs aient un risque élevé de développer un cancer du poumon, leur risque est réduit par rapport à celui des fumeurs actuels, et cette réduction dépend de la durée du sevrage tabagique. Il est difficile d’expliquer pourquoi il en est ainsi. Toutefois, le résultat le plus surprenant des travaux de Yoshida et de ses collègues pourrait offrir un indice : chez 5 anciens fumeurs sur 6, 20 à 50 % des cellules présentaient une faible charge de mutation, similaire au profil des non-fumeurs de la même tranche d’âge (figure 1).

Ces cellules quasi normales chez les anciens fumeurs présentaient une faible fréquence de signatures mutationnelles dépendantes du tabagisme. De plus, par rapport aux cellules fortement mutées des anciens fumeurs, ces cellules quasi normales avaient des versions plus longues de structures d’ADN appelées télomères, qui se trouvent à l’extrémité des chromosomes. La longueur des télomères diminue à chaque division cellulaire ; ainsi, les télomères longs suggèrent que ces cellules n’avaient pas subi de nombreuses divisions. Les auteurs supposent que ces cellules pourraient être apparues relativement récemment à partir de divisions de cellules souches proposées auparavant dormantes (quiescentes). Cependant, on ignore si de telles cellules existent dans les poumons humains.

Les lésions de l’ADN peuvent générer une mutation lors de la réplication de l’ADN. Par conséquent, s’il existe une population de cellules souches non divisées dans le poumon humain, même si elles sont exposées à des agents cancérigènes, ces cellules pourraient peut-être éviter de subir des mutations si les dommages à l’ADN sont finalement réparés en l’absence de division. Mais le manque de connaissances sur ces cellules souches à longue durée de vie proposées et d’informations sur la longévité des différents types de cellules dans le poumon humain rend difficile l’explication de ce qui s’est passé dans les cellules de ces anciens fumeurs avec peu de mutations.

Pourquoi les anciens fumeurs ont-ils encore une fraction importante de cellules fortement mutées qui peuvent proliférer, du moins lorsqu’elles sont cultivées in vitro ? Toutes les cellules à courte durée de vie qui ont été exposées à des cancérigènes pendant leur prolifération auraient dû disparaître de nombreuses années après l’arrêt du tabac. Cela soulève la question de savoir s’il existe dans le poumon des cellules différenciées à longue durée de vie qui portent une forte charge de mutations, et si ces cellules peuvent reprendre leur prolifération, peut-être en raison de la plasticité (capacité à modifier l’identité cellulaire) des cellules pulmonaires. Un défi futur consistera à comprendre la biologie cellulaire des mécanismes qui sous-tendent ces observations. Il sera peut-être possible un jour de développer des moyens de stimuler la population de cellules pulmonaires avec peu de mutations chez les anciens fumeurs.

L’étude de Yoshida et de ses collègues a permis d’élargir notre compréhension des effets de la fumée de tabac sur les cellules épithéliales normales du poumon humain. Elle a mis en lumière la manière dont l’effet protecteur du sevrage tabagique se manifeste au niveau moléculaire dans le tissu pulmonaire humain et soulève de nombreuses questions intéressantes qui méritent d’être étudiées à l’avenir.

Via Nature.

 

 

 

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