Avec une rapidité record, les fabricants de vaccins font leurs premiers essais sur le nouveau coronavirus

Le coronavirus qui, pendant des semaines, a paralysé les hôpitaux de sa ville natale, Seattle, a changé la vie de Jennifer Haller le 16 mars – mais pas parce qu’elle l’a attrapé. Jennifer Haller, directrice des opérations d’une entreprise technologique de la ville, est devenue la première personne à l’étranger à recevoir un vaccin expérimental contre le virus de la pandémie, et dans les jours qui ont suivi, elle a été inondée par un élan de gratitude. « Des étrangers du monde entier m’ont fait part de leur joie, de leur amour et de leurs prières », déclare Haller. « Nous nous sentons tous tellement impuissants, n’est-ce pas ? C’est l’une des rares choses qui se sont produites et sur lesquelles les gens ont pu s’accrocher et dire : « OK, nous avons un vaccin qui arrive ». Ne tenez pas compte du fait que cela va prendre au moins 18 mois, mais ce n’est qu’une lumière brillante dans une nouvelle vraiment dévastatrice à travers le monde ».

Le vaccin que Haller s’est porté volontaire pour tester est fabriqué par Moderna, une biotechnologie bien financée qui n’a pas encore mis un produit sur le marché. Moderna et la société chinoise CanSino Biologics sont les premiers à lancer de petits essais cliniques de vaccins contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) pour voir s’ils sont sûrs et peuvent déclencher des réponses immunitaires. (L’essai du vaccin CanSino a également débuté le 16 mars, selon les chercheurs de l’Institut de biotechnologie de l’armée chinoise, qui y collabore). Un tableau sans cesse croissant établi par l’Organisation mondiale de la santé énumère maintenant 52 autres candidats vaccins qui pourraient bientôt suivre. « C’est une merveilleuse réponse de la communauté biomédicale à une épidémie », déclare Lawrence Corey, virologue au Centre de recherche sur le cancer Fred Hutchinson, qui a mené des essais de vaccins contre une douzaine de maladies mais ne participe pas à un effort COVID-19. « C’est à la fois gratifiant et problématique, dans le sens où comment faire disparaître tout cela ?

En gros, ces vaccins se regroupent en huit « plates-formes » différentes – parmi lesquelles d’anciennes souches telles que des virus entiers inactivés ou affaiblis, des protéines génétiquement modifiées et la nouvelle technologie de l’ARN messager (ARNm) qui constitue l’épine dorsale du vaccin Moderna – et leurs fabricants comprennent des sociétés de biotechnologie, des universités, des chercheurs militaires et quelques grandes sociétés pharmaceutiques. Le 30 mars, Johnson & Johnson (J&J) a annoncé qu’il pourrait s’agir d’un projet de vaccin COVID-19 d’un milliard de dollars, dont la moitié environ proviendrait de la Biomedical Advanced Research and Development Authority américaine si les étapes sont franchies.

De nombreux virus, dont le VIH et l’hépatite C, ont contrarié les développeurs de vaccins. Mais le nouveau coronavirus, le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), ne semble pas être une cible particulièrement redoutable. Il change lentement, ce qui signifie qu’il n’est pas très efficace pour esquiver le système immunitaire, et les vaccins contre les coronavirus apparentés qui causent le SRAS et le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) ont fonctionné dans des modèles animaux. Corey dirige le réseau américain d’essais de vaccins contre le VIH, qui a vu un vaccin candidat après un autre accident et une autre brûlure, et il est optimiste quant à un vaccin contre le SRAS-CoV-2. « Je ne pense pas que ce sera si difficile. »

Une des préoccupations est de savoir si les gens développent une immunité durable contre le SRAS-CoV-2, ce qui est crucial étant donné que les vaccins tentent d’imiter une infection naturelle. Les infections par les quatre coronavirus humains qui provoquent généralement des rhumes mineurs ne déclenchent pas une immunité durable. Mais les chercheurs ont trouvé des réponses immunitaires durables aux virus responsables du SRAS et du SREM, et génétiquement, ils ressemblent beaucoup plus au CoV-2 du SRAS. Et contrairement aux virus responsables du rhume, qui restent dans le nez et la gorge, le nouveau coronavirus cible les voies respiratoires inférieures, où la réponse immunitaire à un agent pathogène peut être plus forte, explique Mark Slifka, un immunologiste qui étudie les vaccins au Centre national de recherche sur les primates de l’Oregon. « Lorsque vous contractez une infection dans les poumons, vous obtenez en fait des niveaux élevés d’anticorps et d’autres cellules immunitaires de votre circulation sanguine dans cet espace ».

Malgré tous ces efforts, Anthony Fauci, directeur de l’Institut national américain des allergies et des maladies infectieuses (NIAID), prédit que la mise à disposition d’un vaccin au public « va prendre un an, un an et demi, au moins ». Et Fauci ajoute « au moins » parce que les effets secondaires, les problèmes de dosage et de fabrication peuvent tous causer des retards. Certains réclament déjà un raccourci éthique pour accélérer les essais cliniques : donner aux gens des vaccins candidats et tenter ensuite intentionnellement de les infecter pour voir s’ils sont protégés.

Un nouveau vaccin pourrait également être mis à la disposition des travailleurs de la santé et d’autres personnes à haut risque avant même que les essais d’efficacité de la phase III ne soient terminés. Et Stanley Perlman, un chercheur chevronné sur les coronavirus à l’université de l’Iowa, suggère qu’un vaccin qui n’offre qu’une protection et une durabilité limitées pourrait être suffisant – dans un premier temps. « Dans ce genre de contexte épidémique, tant que vous avez quelque chose qui nous aide et prévient beaucoup de décès, cela peut être suffisant », dit-il.

Un meilleur pic

Le 13 janvier, trois jours après que des chercheurs chinois aient rendu publique la séquence complète de l’ARN du CoV-2 du SRAS, Barney Graham, immunologiste du NIAID, a envoyé à Moderna une version optimisée d’un gène qui allait devenir l’épine dorsale de son vaccin. Soixante-trois jours plus tard, la première dose du vaccin a été administrée à Haller et à d’autres volontaires participant au petit essai du Kaiser Permanente Washington Health Research Institute. En 2016, Graham avait fabriqué un vaccin contre le virus Zika qui est passé du laboratoire au premier volontaire en 190 jours qu’il pensait alors être un éclair. « Nous avons battu ce record de près de 130 jours », dit-il.

Cet effort a bénéficié des leçons que Graham a tirées de ses efforts passés en matière de vaccins, notamment de ses travaux sur le virus respiratoire syncytial (VRS). La recherche d’un vaccin contre le VRS a un passé mouvementé : en 1966, un essai d’un vaccin candidat a été lié à la mort de deux enfants. Des études ultérieures ont identifié le problème comme étant celui des anticorps déclenchés par le vaccin qui se lient à la protéine de surface du virus mais ne neutralisent pas sa capacité à infecter les cellules. Ce complexe anticorps-virus, à son tour, a parfois entraîné des réponses immunitaires déréglées.

Le meilleur coup

L’Organisation mondiale de la santé a recensé des dizaines de candidats vaccins, basés sur diverses technologies. Deux d’entre eux ont commencé des essais de sécurité sur l’homme (*).

En étudiant les structures 3D de la protéine de surface du VRS, M. Graham a découvert que la molécule dynamique avait des orientations différentes avant et après la fusion avec la cellule. Il s’est avéré que seul l’état de pré-fusion déclenchait des niveaux élevés d’anticorps neutralisants, si bien qu’en 2013, il a mis au point une forme stable de la molécule dans cette configuration. « C’était tellement clair à ce moment-là que si vous n’aviez pas de structure, vous ne saviez pas vraiment ce que vous faisiez », dit Graham. Un vaccin anti-VRS basé sur ce concept a bien fonctionné lors des premiers essais.

L’expérience s’est révélée utile en 2015, lorsqu’un membre du laboratoire de M. Graham a fait un pèlerinage à La Mecque, en Arabie Saoudite, et en est revenu malade. Craignant que le MERS, endémique chez les chameaux d’Arabie Saoudite, ne se propage à l’homme de façon répétée, l’équipe de Graham a recherché le virus et a découvert un coronavirus du rhume. Il a été relativement facile de déterminer la structure de son pic, ce qui a ensuite permis à l’équipe de fabriquer des formes stables des pics pour les virus SRAS et MERS et, en janvier, pour le SRAS-CoV-2. C’est la base du vaccin Moderna COVID-19, qui contient de l’ARNm qui dirige les cellules d’une personne pour produire cette protéine de pic optimisée.

Toujours une nouvelle stratégie, aucun vaccin à ARNm n’a encore atteint la phase III des essais cliniques, et encore moins été approuvé pour une utilisation. Mais la production d’un grand nombre de doses de vaccin pourrait être plus facile pour les vaccins à ARNm que pour les vaccins traditionnels, déclare Mariola Fotin-Mleczek de la société allemande CureVac, qui travaille également sur un vaccin à ARNm pour le nouveau coronavirus. Le vaccin expérimental contre la rage de CureVac a montré une forte réponse immunitaire avec un seul microgramme d’ARNm. Cela signifie qu’un gramme pourrait être utilisé pour vacciner un million de personnes. « Idéalement, il faut produire peut-être des centaines de grammes. Et ce serait suffisant », dit Fotin-Mleczek.

De nombreuses entreprises s’appuient sur des techniques éprouvées. Sinovac Biotech fabrique un vaccin contre le SRAS-CoV-2 en inactivant chimiquement des particules entières du virus et en ajoutant un stimulant immunitaire appelé alun. Sinovac a utilisé la même stratégie pour un vaccin contre le SRAS qu’elle a développé et testé lors d’un essai clinique de phase I il y a 16 ans, explique Meng Weining, un vice-président de Sinovac. « Nous avons immédiatement relancé l’approche que nous connaissons déjà ». Le vaccin contre le SRAS de la société a fonctionné chez les singes et bien que l’on craigne qu’un vaccin coronavirus inactivé puisse déclencher le type de maladie de renforcement des anticorps qui s’est produite avec le vaccin contre le RSV, Meng souligne qu’aucun problème de ce type n’est apparu dans leurs études sur les animaux.

Florian Krammer, virologiste à l’école de médecine Icahn du Mont Sinaï, affirme que les vaccins à virus inactivé ont l’avantage d’être une technologie éprouvée qui peut être étendue à de nombreux pays. « Ces usines de fabrication existent et peuvent être utilisées », explique M. Krammer, qui a cosigné un rapport de situation sur les vaccins COVID-19, publié en ligne dans Immunité.

CanSino teste actuellement une autre approche. Son vaccin utilise une version non répliquante de l’adénovirus-5 (Ad5), qui provoque également le rhume, comme « vecteur » à transporter dans le gène de la protéine de pointe du coronavirus. D’autres chercheurs s’inquiètent du fait que, comme de nombreuses personnes sont immunisées contre l’Ad5, ils pourraient déclencher une réponse immunitaire contre le vecteur, l’empêchant de transmettre le gène de la protéine du pic dans les cellules humaines – ou même lui causer des dommages, comme cela semble être le cas dans un essai d’un vaccin contre le VIH à base d’Ad5 fabriqué par Merck, qui a été interrompu au début de 2007. Mais la même collaboration chinoise a produit un vaccin Ebola, que les autorités chinoises ont approuvé en 2017, et un communiqué de presse de la société a affirmé que son nouveau candidat générait « de fortes réponses immunitaires dans les modèles animaux » et avait « un bon profil de sécurité ». « Je pense que l’immunité préexistante à l’Ad5 et le risque lié au vaccin contre le VIH ne sont pas un problème », a écrit Hou Lihua, un scientifique travaillant sur le projet à l’Institut de biotechnologie, dans un courriel adressé à Science, notant que les résultats de l’essai du vaccin Ebola renforcent leur confiance dans le fait qu’il ne s’agira pas de problèmes.

N’oubliez pas qu’un vaccin prendra au moins 18 mois, mais ce n’est qu’une lumière dans une nouvelle vraiment dévastatrice dans le monde entier.

Jennifer Haller, qui a reçu la première dose d’un vaccin expérimental COVID-19

D’autres plateformes de vaccins COVID-19 comprennent une version affaiblie en laboratoire du SARS-CoV-2, un virus de la rougeole qui se réplique mais qui est inoffensif et qui sert de vecteur pour le gène de pic, des sous-unités protéiques du virus génétiquement modifiées, une boucle d’ADN connue sous le nom de plasmide qui porte un gène du virus, et des protéines SARS-CoV-2 qui s’auto-assemblent en « particules semblables à un virus ». J&J utilise comme vecteur un autre adénovirus, l’Ad26, qui n’infecte pas couramment les humains. Ces différentes approches peuvent stimuler différentes branches du système immunitaire, et les chercheurs mettent déjà au défi les animaux vaccinés contre le CoV-2 du SRAS de voir quelles sont les réponses les mieux corrélées avec la protection.

De nombreux chercheurs supposent que la protection proviendra en grande partie des anticorps neutralisants, qui empêchent principalement les virus de pénétrer dans les cellules. Pourtant, Joseph Kim, PDG d’Inovio Pharmaceuticals, qui fabrique un vaccin ADN COVID-19, affirme qu’une réponse des cellules T – qui éliminent les cellules infectées – a permis d’établir une meilleure corrélation de l’immunité dans des études sur le singe du vaccin MERS de la société, qui est actuellement en phase II des essais. « Je pense qu’avoir un équilibre entre les réponses des anticorps et des cellules T est probablement la meilleure approche ».

Kim et d’autres applaudissent la variété des stratégies. « À ce stade précoce, je pense qu’il est logique d’essayer tout ce qui est plausible », dit-il. Comme le dit Stéphane Bancel, PDG de Moderna, « Personne ne sait quels vaccins vont fonctionner ».

Produits finaux

La Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI), une organisation à but non lucratif créée pour coordonner la recherche et le développement de vaccins contre les maladies infectieuses émergentes, est à l’origine de nombreux efforts dans le domaine naissant du COVID-19. Jusqu’à présent, la CEPI a investi près de 30 millions de dollars dans le développement de vaccins chez Moderna, Inovio et six autres groupes. « Nous avons procédé à une sélection pour choisir ceux qui, selon nous, ont le plus de chances d’atteindre nos objectifs – qui devraient être ceux du monde entier – en matière de rapidité, d’échelle et d’accès », explique Richard Hatchett, directeur général du CEPI. Mais il encourage également d’autres candidats. « Nous ne voulons pas nous retrouver dans une situation où nous avons [un] vaccin efficace et où nous avons un cas de contamination [pendant la fabrication] et où soudain nous n’avons plus de vaccin disponible ».

Le CEPI investit dans des installations de fabrication tout en investissant dans l’organisation d’essais cliniques. « En faisant les choses en parallèle plutôt qu’en série, nous espérons comprimer les délais globaux », déclare Hatchett. Après avoir examiné les données de la phase I et les données des modèles animaux, le CEPI prévoit de faire passer six des huit produits dans des études de sécurité plus importantes pour arriver à trois qui méritent des essais d’efficacité à grande échelle qui impliquent peut-être 5000 participants.

Le CEPI a moins de 300 millions de dollars dans ses coffres pour cet effort, et Hatchett estime le coût à 2 milliards de dollars. Selon lui, le CEPI espère recueillir cet argent auprès des gouvernements, des philanthropes privés, de l’industrie et de la Fondation des Nations Unies.

Seth Berkley, qui dirige Gavi, l’Alliance pour les Vaccins, a soutenu dans un éditorial du numéro de Science du 27 mars que le monde doit se rassembler encore plus pour rationaliser la recherche d’un vaccin COVID-19. S’il y a jamais eu des arguments en faveur d’un effort mondial coordonné de développement de vaccins utilisant une approche « scientifique », c’est maintenant », a écrit Berkley, en soulignant qu’il doit y avoir un partage extraordinaire des données, une coordination des essais cliniques et un financement. « On ne peut pas faire avancer 100 vaccins », dit-il.

Moderna et J&J disent tous deux que si tout se passe bien, ils pourraient lancer un essai d’efficacité avec environ 5000 personnes d’ici la fin novembre et déterminer d’ici janvier 2021 environ si le vaccin fonctionne. Selon Meng, en fonction de l’approbation des organismes de réglementation chinois, Sinovac pourrait faire passer son vaccin par des essais de phase I et II de petite envergure d’ici juin. Mais, en raison de la réussite de la Chine à contrôler son épidémie, la société pourrait devoir trouver un autre pays qui a une transmission élevée du SRAS-CoV-2 pour mettre en place rapidement un essai d’efficacité.

Haller n’a pas eu d’effets secondaires graves dus à l’ARNm injecté dans son bras, mais elle se rend compte que l’étude de phase I ne permettra pas de déterminer si le vaccin est efficace. « Les chances que celui que j’ai reçu soit vraiment quelque chose ? Je ne sais pas », dit Haller. « Ce n’est que le premier d’une longue série de vaccins, et ce n’est qu’une stupide chance que je sois le premier. »

Via Science

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