La vision retrouvée en remontant l’horloge épigénétique

Les neurones se détériorent progressivement avec l’âge et perdent leur résistance aux blessures. Il apparaît qu’un traitement à l’aide de trois facteurs de transcription peut redonner aux neurones de l’œil adulte des caractéristiques de jeunesse et la capacité de se régénérer, rapporte Nature.

Le vieillissement a des conséquences négatives sur toutes les cellules et tous les organes de notre corps. Notre cerveau ne fait pas exception à la règle. Les neurones dans le cerveau en développement forment des circuits qui peuvent s’adapter aux changements et se régénérer en réponse à une blessure. On sait depuis longtemps que ces capacités diminuent avec le temps, mais les changements moléculaires qui sous-tendent cette détérioration sont restés mystérieux. Lu et al. montrent dans un article paru dans Nature que les neurones de l’œil peuvent être programmés pour revenir à un état de jeunesse dans lequel ils réacquièrent leur capacité à résister aux blessures et à se régénérer. Les conclusions des auteurs éclairent les mécanismes du vieillissement et indiquent une cible thérapeutique puissante pour les maladies neuronales liées à l’âge.

Les cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR) se trouvent dans les yeux et donc à l’extérieur du crâne, mais ce sont de véritables neurones cérébraux. Ils se développent initialement dans le cerveau antérieur. Par la suite, les CGR étendent des projections appelées axones hors de l’œil pour établir des connexions avec les neurones du cerveau lui-même. Ces axones – qui s’assemblent pour former le nerf optique – survivent et se régénèrent s’ils sont endommagés au début de leur développement, mais pas après avoir atteint la maturité. Les preuves indiquent que ce déplacement est intrinsèque aux CGR, plutôt que de refléter les changements dans les cellules environnantes.

Une multitude d’études ont cherché les facteurs qui peuvent empêcher ou favoriser la survie et la régénération des CGR. Une poignée de ces facteurs ont été identifiés, qui peuvent doter les CGR matures d’un certain degré de survie et de capacité de régénération, mais pas suffisamment pour maintenir ou restaurer complètement la vision après une lésion de l’optique.

Lu et al. ont demandé s’il était possible de ramener les CGR à un « âge » plus jeune et si cela permettrait aux cellules de se régénérer. Ils ont infecté des RGC chez des souris avec des virus adéno-associés. Ces virus inoffensifs avaient été génétiquement modifiés pour induire l’expression de trois des « facteurs Yamanaka », un groupe de quatre facteurs de transcription (Oct4, Sox2, Klf4 et c-Myc) qui peuvent amener des types de cellules matures à adopter un état immature. Une telle approche s’accompagne normalement de risques in vivo : les facteurs Yamanaka peuvent amener les cellules à adopter de nouvelles identités et caractéristiques non souhaitées, ce qui peut entraîner des tumeurs ou la mort. Heureusement, Lu et ses collègues ont découvert qu’ils pouvaient contourner ces dangers en exprimant uniquement Oct4, Sox2 et Klf4 (appelés ensemble OSK).

Les auteurs ont testé la capacité des CGR infectées à se régénérer si les axones des cellules étaient écrasés. Ils ont découvert que les virus exprimant OSK déclenchaient la régénération des CGR et l’extension des axones à longue distance à la suite d’une lésion du nerf optique (Fig. 1), sans altération apparente de l’identité des CGR, formation de tumeurs rétiniennes ou autres effets néfastes.

Figure 1 | Rétablissement de la vision chez la souris. Les cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR) transmettent les informations visuelles de l’œil au cerveau le long de projections appelées axones. Les dommages causés aux axones des CGR empêchent la transmission de ces informations, ce qui entraîne une perte de la vue. Lu et al.2 rapportent que le traitement des CGR endommagées avec un cocktail de facteurs de transcription appelé OSK restaure les cellules à un état jeune, ce qui entraîne la régénération des axones et la restauration de la vue chez les souris.

L’expression d’OSK a eu des effets bénéfiques sur la régénération des axones des CGR chez les souris jeunes et âgées. Dans certains cas, les axones régénérés s’étendaient de l’œil au chiasma optique (l’endroit à la base du cerveau où les nerfs optiques de chaque œil se croisent avec l’hémisphère cérébral opposé). Il est à noter que les effets de l’OSK sont observés chez des animaux plus âgés, car les études sur la régénération du CGR sont souvent menées chez des animaux relativement jeunes, qui ont une capacité de régénération naturelle résiduelle. Ainsi, les preuves suggèrent que l’approche de Lu et ses collègues peut restaurer complètement la capacité de régénération à longue distance des CGR matures – une étape importante pour le domaine.

Presque toutes les techniques utilisées auparavant pour améliorer la survie des CGR et la repousse des axones devaient être réalisées avant que le nerf optique ne soit endommagé – une restriction incompatible avec l’utilisation d’une technique à des fins thérapeutiques. Lu et ses collègues ont montré avec enthousiasme qu’ils pouvaient induire l’expression de l’OSK à différents moments – même après une lésion axonale – tout en améliorant la survie et la régénération des CGR. Ces effets ne se sont pas limités aux lésions du nerf optique ; l’expression de la COS a également permis d’inverser efficacement la CGR et la perte de vision dans un modèle murin de glaucome (la cause la plus fréquente de cécité chez l’homme). L’expression de l’OSK dans les CGR après la perte des axones et de la vision (mais avant la mort des CGR) a complètement rétabli la vision chez ces animaux. Il en a été de même pour les souris âgées de type sauvage : L’OSK a permis à de vieilles souris de retrouver une vision jeune.

Pourquoi la reprogrammation des anciens CGR dans un état plus jeune pourrait-elle favoriser la régénération et restaurer la vision ? Un modèle émergent dans le domaine du vieillissement est que, au fil du temps, les cellules accumulent du bruit épigénétique – des changements moléculaires qui modifient les schémas d’expression des gènes, y compris les changements transcriptionnels et les modifications des schémas des groupes méthyles sur l’ADN. Collectivement, ces changements font que les cellules perdent leur identité et donc les schémas d’expression de l’ADN, de l’ARN et des protéines qui favorisaient autrefois leur résilience de jeunesse. Étant donné l’engouement croissant pour la méthylation de l’ADN comme marqueur de l’âge cellulaire, les auteurs ont demandé si l’expression OSK contrebalance en quelque sorte les effets négatifs du vieillissement ou des lésions des axones sur la méthylation de l’ADN.

Les composants de l’ARN de la machine à synthétiser les protéines d’une cellule, appelée ribosome, sont codés par des gènes d’ADN ribosomique qui accumulent régulièrement les marques de méthyle avec l’âge. L' »horloge de méthylation de l’ADN » ribosomique est donc considérée comme une estimation fiable de l’âge des cellules. Lu et al. ont découvert que le fait d’endommager les axones des RGC accélérait la méthylation de l’ADN ribosomique d’une manière qui imitait le vieillissement cellulaire accéléré, alors que l’expression OSK contrebalançait cette accélération, indiquant que les lésions tissulaires en général pourraient être une forme de vieillissement accéléré.

Le groupe a également testé si l’élimination de la méthylation de l’ADN est nécessaire pour que l’OSK puisse régénérer les axones ou restaurer la vision chez les vieilles souris. Les enzymes TET (TET1, TET2 et TET3) catalysent l’élimination de la méthylation de l’ADN12. Les auteurs ont montré que l’OSK induisait l’expression des gènes TET1 et TET2, et que la réduction de la production de TET1 et TET2 bloquait les effets de l’OSK sur la régénération des CGR et la restauration de la vision chez les souris âgées. Ainsi, les changements dans la méthylation de l’ADN semblent essentiels pour les effets de l’OSK. En effet, Lu et al. ont découvert que l’OSK a rétabli les schémas de méthylation de l’ADN des jeunes sur un large ensemble de gènes impliqués dans la survie, la croissance et la connectivité des neurones. Ces schémas se produisent dans les régions chromosomiques qui présentent des niveaux élevés de PRC2 – un complexe protéique qui modifie la méthylation au cours du développement et du vieillissement13. À l’avenir, il sera important de déterminer dans quelle mesure exactement les effets positifs de l’OSK sont médiés par la réinitialisation des schémas de méthylation de l’ADN, et les mécanismes en aval qui guident la réinitialisation cellulaire.

Les découvertes de Lu et de ses collègues sont-elles susceptibles d’être pertinentes pour les humains ? Les auteurs ont découvert que l’expression d’OSK augmentait la repousse des axones et la survie des cellules dans les neurones humains in vitro. Les effets de l’OSK chez l’homme restent à tester, mais les résultats existants suggèrent que l’OSK est susceptible de reprogrammer les neurones du cerveau chez toutes les espèces.

Les recherches futures devraient également permettre de déterminer si l’expression de la COS peut avoir les mêmes effets remarquables sur les neurones ailleurs dans le cerveau et la moelle épinière. Étant donné que les CGR sont de véritables neurones cérébraux, il y a de bonnes raisons de penser qu’ils le feront. En tant que telles, les découvertes actuelles ne manqueront pas de susciter une grande excitation, non seulement dans le domaine de la restauration de la vision mais aussi chez ceux qui cherchent à comprendre la reprogrammation épigénétique des neurones et d’autres types de cellules en général. Pendant des décennies, on a soutenu que la compréhension des processus normaux de développement des neurones permettrait un jour de disposer des outils nécessaires à la réparation du cerveau âgé ou endommagé. Les travaux de Lu et de ses collègues le montrent clairement : cette ère est maintenant arrivée.

https://doi.org/10.1038/d41586-020-03119-1

Via Nature

2 commentaires sur “La vision retrouvée en remontant l’horloge épigénétique”

Laisser un commentaire

Ce site utilise Akismet pour réduire les indésirables. En savoir plus sur comment les données de vos commentaires sont utilisées.