Pourquoi certaines personnes sont-elles épargnées par une infection à coronavirus ?

Certains scientifiques sont convaincus que la réponse agressive du système immunitaire à l’infection n’est qu’une partie de l’histoire, rapporte Undark.

Une des raisons pour lesquelles le Covid-19 s’est répandu si rapidement dans le monde est que pendant les premiers jours suivant l’infection, les gens se sentent en bonne santé. Au lieu de rester au lit à la maison, ils peuvent être en déplacement et transmettre le virus sans le savoir. Mais en plus de ces patients présymptomatiques, la propagation silencieuse et implacable de cette pandémie est également facilitée par un groupe de personnes plus mystérieuses : les personnes dites asymptomatiques.

Selon diverses estimations, entre 20 et 45 % des personnes qui contractent le Covid-19 – et peut-être plus, selon une étude récente des Centers for Disease Control and Prevention – traversent une infection au coronavirus sans se rendre compte qu’elles l’ont déjà eue. Pas de fièvre ni de frissons. Pas de perte d’odeur ou de goût. Pas de difficultés respiratoires. Ils ne ressentent rien.

Les cas asymptomatiques ne sont pas uniques au Covid-19. Ils surviennent en même temps que la grippe ordinaire, et ont probablement aussi été mis en évidence lors de la pandémie de 1918, selon l’épidémiologiste Neil Ferguson de l’Imperial College de Londres. Mais les scientifiques ne savent pas pourquoi certaines personnes survivent à la Covid-19 indemnes. « C’est un énorme mystère à ce stade », déclare Donald Thea, expert en maladies infectieuses à l’école de santé publique de l’université de Boston.

La théorie dominante est que leur système immunitaire combat le virus si efficacement qu’ils ne tombent jamais malades. Mais certains scientifiques sont convaincus que la réaction agressive du système immunitaire, la production d’anticorps et d’autres molécules pour éliminer une infection, n’est qu’une partie de l’histoire.

Ces experts apprennent que le corps humain ne mène pas toujours une guerre totale contre les virus et autres agents pathogènes. Il peut aussi être capable de s’adapter à une infection, parfois de manière si fluide qu’aucun symptôme n’apparaît. Ce phénomène, connu sous le nom de tolérance aux maladies, est bien connu chez les plantes mais n’a été documenté chez les animaux qu’au cours des 15 dernières années.

La tolérance aux maladies est la capacité d’un individu, due à une prédisposition génétique ou à un aspect du comportement ou du mode de vie, à se développer malgré une infection par une quantité d’agents pathogènes qui rend les autres malades. La tolérance prend différentes formes, selon l’infection. Par exemple, lorsqu’il est infecté par le choléra, qui provoque une diarrhée aqueuse pouvant rapidement tuer par déshydratation, le corps peut mobiliser des mécanismes qui maintiennent l’équilibre des liquides et des électrolytes. Lors d’autres infections, l’organisme peut modifier son métabolisme ou activer les microbes intestinaux – tout ajustement interne nécessaire pour prévenir ou réparer les dommages tissulaires ou pour rendre un germe moins vicieux.

Les chercheurs qui étudient ces processus s’appuient sur des expériences invasives qui ne peuvent être réalisées chez l’homme. Néanmoins, ils considèrent les infections asymptomatiques comme la preuve qu’il existe une tolérance à la maladie chez l’homme. Au moins 90 % des personnes infectées par la bactérie de la tuberculose ne tombent pas malades. Il en va de même pour une grande partie des 1,5 milliard de personnes dans le monde qui vivent avec des vers parasites appelés helminthes dans leurs intestins. « Malgré le fait que ces vers sont de très gros organismes et qu’ils migrent essentiellement à travers vos tissus et causent des dommages, de nombreuses personnes sont asymptomatiques. Ils ne savent même pas qu’ils sont infectés », explique Irah King, professeur d’immunologie à l’université McGill. « Et la question devient alors : que fait le corps pour tolérer ces types d’infections invasives ? »

Si les scientifiques ont observé pendant des décennies les processus physiologiques qui minimisent les dommages tissulaires lors des infections chez les animaux, ce n’est que plus récemment qu’ils ont commencé à y réfléchir en termes de tolérance aux maladies. Par exemple, King et ses collègues ont identifié chez les souris des cellules immunitaires spécifiques qui augmentent la résistance des vaisseaux sanguins lors d’une infection par un helminthe, ce qui entraîne moins de saignements intestinaux, même en présence du même nombre de vers.

« Cela a été démontré chez les plantes, les bactéries et d’autres espèces de mammifères », explique M. King.

« Pourquoi pensons-nous que les humains n’auraient pas développé ce type de mécanismes pour promouvoir et maintenir notre santé face à une infection », ajoute-t-il.

Dans un récent éditorial de Frontiers in Immunology, M. King et son collègue de McGill, Maziar Divangahi, décrivent leurs espoirs à long terme dans ce domaine : Une meilleure compréhension de la tolérance aux maladies, écrivent-ils, pourrait conduire à « un nouvel âge d’or de la recherche et de la découverte des maladies infectieuses ».

Les scientifiques ont toujours considéré les germes comme des ennemis, une approche qui a donné naissance à des antibiotiques et des vaccins d’une valeur inestimable. Mais plus récemment, les chercheurs ont compris que le corps humain est colonisé par des billions de microbes qui sont essentiels à une santé optimale, et que la relation entre les humains et les germes est plus nuancée.

Les virus et les bactéries Meddlesome existent depuis le début de la vie, il est donc logique que les animaux aient trouvé des moyens de les gérer et de les combattre. Attaquer un agent pathogène peut être efficace, mais cela peut aussi se retourner contre lui. D’une part, les agents infectieux trouvent des moyens d’échapper au système immunitaire. De plus, la réponse immunitaire elle-même, si elle n’est pas contrôlée, peut devenir mortelle, en appliquant sa force destructrice aux propres organes du corps.

« Avec des choses comme la Covid, je pense que cela va être très parallèle à la tuberculose, où vous avez cette situation de Boucle d’or« , dit Andrew Olive, un immunologiste de l’Université d’État du Michigan, « où vous avez besoin de cette quantité parfaite d’inflammation pour contrôler le virus et ne pas endommager les poumons ».

Certains des principaux mécanismes de tolérance à la maladie que les scientifiques ont identifiés visent à maintenir l’inflammation à l’intérieur de cette étroite fenêtre. Par exemple, les cellules immunitaires appelées macrophages alvéolaires dans les poumons suppriment l’inflammation une fois que la menace posée par l’agent pathogène diminue.

Une meilleure compréhension de la tolérance aux maladies pourrait conduire à « un nouvel âge d’or de la recherche et de la découverte des maladies infectieuses », écrivent King et Divangahi.

On ignore encore beaucoup de choses sur les raisons de la grande diversité des réactions au Covid-19, qui vont de l’asymptomatique à la maladie légère, en passant par l’arrêt de travail pendant des semaines à la maison et la défaillance complète de l’organe. « Nous n’en sommes qu’au tout début », déclare Andrew Read, un expert en maladies infectieuses de l’université d’État de Pennsylvanie qui a contribué à identifier la tolérance aux maladies chez les animaux. Andrew Read pense que la tolérance aux maladies peut expliquer, au moins en partie, pourquoi certaines personnes infectées présentent des symptômes bénins ou pas de symptômes du tout. Cela peut être dû au fait qu’elles sont plus aptes à éliminer les sous-produits toxiques, dit-il, « ou à reconstituer leurs tissus pulmonaires plus rapidement, ce genre de choses ».

Le point de vue scientifique dominant sur les personnes asymptomatiques est que leur système immunitaire est particulièrement bien adapté. Cela pourrait expliquer pourquoi les enfants et les jeunes adultes constituent la majorité des personnes sans symptômes, car le système immunitaire se détériore naturellement avec l’âge. Il est également possible que le système immunitaire des personnes asymptomatiques ait été amorcé par une infection antérieure par un coronavirus plus léger, comme ceux qui causent le rhume.

Les cas asymptomatiques ne reçoivent pas beaucoup d’attention de la part des chercheurs médicaux, en partie parce que ces personnes ne vont pas chez le médecin et sont donc difficiles à retrouver. Mais Janelle Ayres, physiologiste et experte en maladies infectieuses à l’Institut Salk pour les études biologiques, qui a été un leader dans la recherche sur la tolérance aux maladies, étudie précisément les souris qui ne tombent pas malades.

La base de cette recherche est ce qu’on appelle le test de la « dose létale 50« , qui consiste à donner à un groupe de souris suffisamment d’agents pathogènes pour en tuer la moitié. En comparant les souris qui vivent avec celles qui meurent, elle met en évidence les aspects spécifiques de leur physiologie qui leur permettent de survivre à l’infection. Elle a réalisé cette expérience des dizaines de fois en utilisant divers agents pathogènes. L’objectif est de déterminer comment activer des réactions favorables à la santé chez tous les animaux.

Une caractéristique de ces expériences – et quelque chose qui l’a d’abord surprise – est que la moitié qui survit à la dose létale est guillerette. Elles sont complètement insensibles à la même quantité d’agents pathogènes qui tuent leurs homologues. « Je pensais qu’en entrant dans cette expérience… que toutes tomberaient malades, que la moitié vivrait et l’autre moitié mourrait, mais ce n’est pas ce que j’ai trouvé », dit Ayres. « J’ai découvert que la moitié est tombée malade et est morte, et que l’autre moitié n’est jamais tombée malade et a survécu. »

Ayres voit quelque chose de similaire se produire lors de la pandémie Covid-19. Comme ses souris, les asymptomatiques semblent avoir dans leur corps des quantités de virus similaires à celles des personnes qui tombent malades, mais pour une raison ou une autre, ils restent en bonne santé. Des études montrent que leurs poumons sont souvent endommagés par les scanners, mais qu’ils ne luttent pas pour respirer (même s’il reste à voir s’ils échapperont complètement aux effets à long terme). De plus, une petite étude récente suggère que les personnes asymptomatiques ont une réponse immunitaire plus faible que les personnes qui tombent malades, ce qui suggère que des mécanismes qui n’ont rien à voir avec la lutte contre l’infection sont à l’œuvre.

« Pourquoi, s’ils présentent ces anomalies, sont-ils en bonne santé », demande M. Ayres. « Potentiellement parce qu’ils ont des mécanismes de tolérance à la maladie engagés. Ce sont ces personnes que nous devons étudier ».

L’objectif de la recherche sur la tolérance aux maladies est de déchiffrer les mécanismes qui maintiennent les personnes infectées en bonne santé et de les transformer en thérapies qui profitent à tous. « Vous voulez avoir une plante tolérante à la sécheresse, pour des raisons évidentes, alors pourquoi ne voudrait-on pas avoir une personne tolérante aux virus ? » demande Read.

Une expérience menée en 2018 dans le laboratoire d’Ayres a permis de faire la preuve du concept pour atteindre cet objectif. L’équipe a administré une infection diarrhéique à des souris dans le cadre d’un essai à dose létale 50, puis a comparé les tissus des souris qui sont mortes avec ceux des souris qui ont survécu, à la recherche de différences. Ils ont découvert que les souris asymptomatiques avaient utilisé leurs réserves de fer pour acheminer le surplus de glucose vers les bactéries affamées, et que les germes pacifiés ne représentaient plus une menace. L’équipe a ensuite transformé cette observation en un traitement. Lors d’autres expériences, ils ont administré des suppléments de fer aux souris et tous les animaux ont survécu, même lorsque la dose de l’agent pathogène a été multipliée par mille.

Lorsque la pandémie a frappé, Ayres étudiait déjà des souris atteintes de pneumonie et de la maladie caractéristique du Covid-19, un syndrome de détresse respiratoire aiguë, qui peut être déclenché par diverses infections. Son laboratoire a identifié des marqueurs qui peuvent informer les voies candidates à cibler pour le traitement. L’étape suivante consiste à comparer des personnes ayant atteint des stades graves du Covid-19 avec des personnes asymptomatiques pour voir si des marqueurs semblables à ceux qu’elle a trouvés chez les souris apparaissent.

« Pourquoi, si elles présentent ces anomalies, sont-elles en bonne santé », demande Mme Ayres. « Potentiellement parce qu’elles ont des mécanismes de tolérance à la maladie engagés. Ce sont les personnes que nous devons étudier. »

Si un médicament est développé, il fonctionnerait différemment de tout ce qui est actuellement sur le marché parce qu’il serait spécifique aux poumons, et non à une maladie, et soulagerait la détresse respiratoire quel que soit l’agent pathogène responsable.

Mais aussi intrigante que soit cette perspective, la plupart des experts avertissent que la tolérance aux maladies est un domaine nouveau et que des avantages tangibles ne se feront probablement pas sentir avant de nombreuses années. Le travail consiste à mesurer non seulement les symptômes, mais aussi les niveaux d’un agent pathogène dans le corps, ce qui implique de tuer un animal et de fouiller tous ses tissus. « On ne peut pas vraiment faire des expériences biologiques contrôlées chez l’homme », explique M. Olive.

De plus, il existe d’innombrables voies de tolérance aux maladies. « Chaque fois que nous en découvrons une, nous nous apercevons qu’il y a dix autres choses que nous ne comprenons pas », explique M. King. Les choses seront différentes pour chaque maladie, ajoute-t-il, « alors cela devient un peu écrasant ».

Néanmoins, un nombre croissant d’experts s’accordent à dire que la recherche sur la tolérance aux maladies pourrait avoir de profondes implications pour le traitement des maladies infectieuses à l’avenir. La microbiologie et la recherche sur les maladies infectieuses « ont toutes été axées sur le pathogène en tant qu’envahisseur qui doit être éliminé d’une manière ou d’une autre », déclare le virologiste Jeremy Luban de la faculté de médecine de l’université du Massachusetts. Et comme l’indique clairement M. Ayres, « ce à quoi nous devrions vraiment penser, c’est comment empêcher la personne de tomber malade ».

Emily Laber-Warren dirige le programme de reportage sur la santé et la science à la Craig Newmark Graduate School of Journalism à CUNY.

 

Via Undark

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