Les réactions rares au COVID pourraient être la clé d’un vaccin à l’épreuve des variantes

Certaines personnes présentent une réponse immunitaire capable de repousser une ménagerie de variantes de coronavirus, explique Nature dans cet article détaillé.

Penny Moore a été l’une des premières scientifiques à montrer qu’une variante de coronavirus identifiée en Afrique du Sud pouvait échapper au système immunitaire. La virologue s’attendait donc à des nouvelles plus sombres lorsqu’elle a testé les réponses immunitaires de personnes ayant été infectées par cet variant, nommée B.1.351.

Au lieu de cela, son équipe a trouvé une lueur d’espoir : L’infection par la souche B.1.351 a déclenché des anticorps qui ont repoussé les variants anciens et nouveaux. « C’était une surprise », déclare Mme Moore, qui travaille à l’Institut national des maladies transmissibles et à l’Université du Witwatersrand à Johannesburg.

Cette découverte, publiée sur bioRxiv ce mois-ci, s’ajoute à une série de recherches récentes suggérant que les vaccins pourraient faire face aux variants du coronavirus du passé, du présent et peut-être même du futur.

« Obtenir des vaccins qui s’attaquent aux variants qui circulent actuellement est un problème éminemment soluble », déclare Paul Bieniasz, virologue à l’université Rockefeller de New York, dont le laboratoire étudie les variants. « Il se pourrait que nous ayons déjà cette solution ».

Des chercheurs d’Afrique du Sud ont identifié le B.1.351 à la fin de 2020. Il représente désormais la majorité des cas du pays et s’est répandue dans le monde entier. Le variant a attiré l’attention des scientifiques parce qu’il était lié à des épidémies dans des endroits qui avaient déjà été durement touchés par la première vague sud-africaine, plus tôt dans l’année, et parce qu’il comportait des modifications qui atténuaient la puissance de certains anticorps qui neutralisent habituellement le SRAS-CoV-2.

Des recherches menées par Moore et Alex Sigal, de l’Africa Health Research Institute de Durban, ont alimenté les premières inquiétudes concernant le B.1.351 en janvier. Elles ont montré que le variant échappait aux anticorps bloquant le virus produits par un grand nombre de personnes qui avaient été infectées par les souches de la première vague. Quelques semaines plus tard, les résultats d’essais cliniques ont montré que le variant diminuait l’efficacité des vaccins mis au point par Novavax et Johnson & Johnson, et qu’il risquait d’anéantir une grande partie de la protection conférée par le vaccin d’AstraZeneca.

La surprise du « pseudovirus

Moore espérait que l’infection par le B.1.351 déclencherait de fortes réponses immunitaires, mais elle était ouverte à la possibilité que ce variant soit moins visible pour le système immunitaire que les autres souches. Pour le savoir, son équipe a analysé les anticorps de 89 personnes qui avaient été hospitalisées à cause d’une infection par le B.1.351. Les chercheurs ont utilisé un « pseudovirus » – une forme modifiée du VIH qui infecte les cellules en utilisant la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 – pour mesurer la capacité des anticorps à bloquer l’infection.

Il est rassurant de constater que les personnes qui se sont remises d’une infection par le virus B.1.351 ont produit autant d’anticorps que celles infectées par des variantes circulantes antérieures. Ces anticorps ont bien réussi à bloquer les pseudovirus présentant des mutations B.1.351. À la surprise de Moore, les anticorps ont également bloqué d’autres souches. Parmi celles-ci, certaines étaient similaires à celles que B.1.351 a déplacées, et un variant immunodéficiente appelée P.1, identifiée au Brésil, qui a plusieurs mutations en commun avec B.1.351. L’équipe de Sigal a fait état de résultats similaires le mois dernier.

Moore ne sait pas pourquoi l’infection par B.1.351 entraîne une réponse immunitaire aussi large, mais elle s’efforce de le découvrir. « C’est à peu près la seule chose à laquelle je pense ces jours-ci », dit-elle. Il est possible que les anticorps reconnaissent des caractéristiques de la protéine de pointe virale qui ne diffèrent pas entre ces variantes.

Ces résultats donnent un coup de fouet aux efforts naissants visant à développer des vaccins capables de faire face à des variants tels que le B.1.351. La semaine dernière, des versions actualisées du vaccin de Moderna, basées sur la séquence génétique du variant B.1.351, ont été administrées pour la première fois aux participants à l’essai. D’autres développeurs, dont Pfizer et BioNTech, prévoient également de tester des vaccins basés sur la séquence génétique du B.1.351. « Je pense qu’il est fort possible que ces vaccins soient légèrement plus performants », déclare M. Moore.

Les différents variants de coronavirus peuvent déclencher des réponses immunitaires différentes, et les chercheurs commencent seulement à cartographier toute leur diversité. Selon les travaux menés par l’immunologiste George Kassiotis, du Francis Crick Institute de Londres, et la virologue Eleni Nastouli, de l’University College de Londres, l’infection par le variant britannique à propagation rapide, connue sous le nom de B.1.1.7, semble provoquer la formation d’anticorps qui ne sont pas efficaces contre le variant B.1.351 et les variants antérieurs.

Là encore, on ne sait pas pourquoi le B.1.1.7 semble générer une réponse immunitaire étroite. La variante est prise en charge par les vaccins existants – qui sont basés sur le virus qui a émergé à Wuhan, en Chine, fin 2019 – mais les chercheurs doivent déterminer d’urgence si les vaccins basés sur le B.1.351 peuvent également faire face au B.1.1.7, déclare Kassiotis. Si ce n’est pas le cas, les futurs vaccins pourraient devoir immuniser simultanément contre plusieurs variants, de manière similaire aux vaccins contre la grippe saisonnière.

La résilience des vaccins

Reconcevoir les vaccins n’est pas nécessairement le seul moyen de faire face aux nouveaux variants du coronavirus. Les chercheurs identifient d’autres facteurs qui pourraient rendre les vaccins existants plus résistants, par exemple en imitant la manière dont l’immunité naturelle provoquée par l’infection peut parfois offrir une large protection. Par exemple, l’équipe de Bieniasz a découvert que certaines personnes qui se remettent du COVID-19 produisent des anticorps qui, avec le temps, deviennent plus capables de bloquer diverses variants de coronavirus.

Les cellules B productrices d’anticorps peuvent évoluer par sélection naturelle pour produire des anticorps qui se lient plus étroitement à leur cible, un processus connu sous le nom de maturation. L’équipe de Bieniasz a isolé des cellules B, à plusieurs mois d’intervalle, chez des personnes qui s’étaient remises d’une infection, et a examiné comment la puissance des anticorps individuels évoluait en fonction de la maturation des lignées de cellules B qui les fabriquaient.

Dans certains cas, les anticorps « matures » ont reconnu des variants de coronavirus, notamment B.1.351, que les versions antérieures de ces anticorps n’avaient pas réussi à reconnaître. Un type d’anticorps mature pouvait même neutraliser des coronavirus très éloignés les uns des autres. « Plus la réponse anticorps est mature, c’est-à-dire qu’elle est passée par le processus de sélection, plus elle est capable de faire face à des choses comme les variants », explique M. Bieniasz.

La manière dont les vaccins peuvent déclencher de tels anticorps n’est pas évidente. La maturation se produit lorsque des molécules virales appelées antigènes, qui sont reconnues par les anticorps, persistent dans l’organisme. « En réalité, la façon de déclencher le processus est de faire en sorte que l’antigène soit aussi persistant que possible », explique M. Bieniasz. La formulation de vaccins avec des adjuvants – des molécules étrangères qui augmentent leur puissance – pourrait être un moyen d’y parvenir.

Certains des vaccins qui ont été administrés à des millions de personnes pourraient déjà déclencher des réponses immunitaires résistantes aux variants. Dans une autre préimpression de mars, l’étude COVID-19 menée depuis longtemps à Seattle, dans l’État de Washington, indique qu’après avoir reçu une seule dose d’un vaccin à ARNm, les participants qui avaient été infectés par le SRAS-CoV-2 ont produit des tas d’anticorps capables de neutraliser le B.1.351, ainsi qu’un variant circulant antérieur. Ces personnes ont également produit des niveaux d’anticorps beaucoup plus élevés que ceux généralement observés, même chez les personnes ayant reçu deux doses de vaccin.

Leonidas Stamatatos, un immunologiste du Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC) de Seattle qui a codirigé l’étude, soupçonne qu’une seule dose de vaccin a augmenté les niveaux d’anticorps préexistants capables de reconnaître les divers variants. La façon d’imiter cette réponse chez les personnes qui n’ont pas eu le COVID-19 n’est pas claire. Une possibilité est qu’un délai de plusieurs mois entre l’infection et la vaccination soit à l’origine de cette réaction, et que son effet puisse être reproduit avec une autre dose de vaccin, administrée six mois ou un an après les deux premières, explique Andy McGuire, un immunologiste du FHCRC qui a codirigé l’étude.

En montrant une réponse immunitaire aussi large aux variants, les dernières données rendent de nombreux chercheurs prudemment optimistes quant à la capacité des vaccins à protéger contre un large éventail de variants. « Je pense qu’il s’agit d’une très bonne nouvelle qui ouvre la voie à de meilleurs vaccins », déclare Morgane Rolland, virologue à la Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Military Medicine, qui travaille au Walter Reed Army Institute of Research à Silver Spring, dans le Maryland.

Et le fait que le virus développe de façon répétée les mêmes mutations qui détruisent le système immunitaire pourrait signifier que sa protéine de pointe a une capacité de changement limitée, ajoute Mme Rolland.

Moore n’en est pas si sûr. Avec suffisamment de temps, « j’ai une confiance infinie dans la capacité d’un virus à échapper à une réponse immunitaire », dit-elle. « Nous devons réduire le nombre global d’infections au point que le virus n’ait plus autant d’occasions de s’échapper. »

Via Nature

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