Comment la technologie ARNm pourrait changer le monde

L’histoire de l’ARNm ne s’arrêtera probablement pas à la COVID-19 : Son potentiel s’étend bien au-delà de cette pandémie, explique Derek Thompson dans cet article de The ATlantic (repéré par Sentiers) :

L’ARNm synthétique, la technologie ingénieuse qui sous-tend les vaccins Pfizer-BioNTech et Moderna, peut sembler être une percée soudaine ou une nouvelle découverte. Il y a un an, presque personne dans le monde ne savait ce qu’était un vaccin à ARNm, pour la bonne raison qu’aucun pays au monde n’en avait jamais approuvé un. Quelques mois plus tard, cette même technologie a permis les deux essais de vaccins les plus rapides de l’histoire de la science.

Comme tant d’autres percées, cette apparente réussite du jour au lendemain a nécessité plusieurs décennies de travail. Plus de 40 ans se sont écoulés entre les années 1970, lorsqu’un scientifique hongrois a été le pionnier des premières recherches sur l’ARNm, et le jour où le premier vaccin à ARNm autorisé a été administré aux États-Unis, le 14 décembre 2020. Dans l’intervalle, le long chemin de l’idée vers la viabilité a failli détruire plusieurs carrières et mettre en faillite plusieurs entreprises.

Le rêve de l’ARNm a persévéré en partie parce que son principe de base était d’une simplicité et d’une beauté fascinantes : L’usine de médicaments la plus puissante du monde pourrait se trouver en chacun de nous.

Les humains dépendent des protéines pour presque toutes les fonctions corporelles ; l’ARNm – qui signifie acide ribonucléique messager – indique à nos cellules quelles protéines fabriquer. Avec un ARNm modifié par l’homme, nous pourrions théoriquement réquisitionner notre machinerie cellulaire pour fabriquer à peu près n’importe quelle protéine sous le soleil. On pourrait produire en masse des molécules qui apparaissent naturellement dans le corps pour réparer des organes ou améliorer la circulation sanguine. On pourrait aussi demander à nos cellules de fabriquer une protéine hors menu, que notre système immunitaire apprendrait à identifier comme un envahisseur et à détruire.

Dans le cas du coronavirus responsable de la COVID-19, les vaccins à ARNm envoient des instructions détaillées à nos cellules pour qu’elles fabriquent sa « protéine de pointe » distinctive. Notre système immunitaire, voyant l’intrus étranger, cible ces protéines pour les détruire sans désactiver l’ARNm. Plus tard, si nous sommes confrontés au virus complet, notre organisme reconnaît à nouveau la protéine spike et l’attaque avec la précision d’une armée bien entraînée, ce qui réduit le risque d’infection et bloque les maladies graves.

Mais l’histoire de l’ARNm ne s’arrêtera probablement pas à la COVID-19 : Son potentiel s’étend bien au-delà de cette pandémie. Cette année, une équipe de Yale a breveté une technologie similaire à base d’ARNm pour vacciner contre le paludisme, peut-être la maladie la plus dévastatrice au monde. L’ARNm étant si facile à modifier, Pfizer dit qu’elle envisage de l’utiliser contre la grippe saisonnière, qui mute constamment et tue des centaines de milliers de personnes dans le monde chaque année. L’entreprise qui s’est associée à Pfizer l’année dernière, BioNTech, développe des thérapies individualisées qui créeraient à la demande des protéines associées à des tumeurs spécifiques afin d’apprendre à l’organisme à combattre un cancer avancé. Dans des essais sur des souris, il a été démontré que les thérapies à base d’ARNm synthétique ralentissent et inversent les effets de la sclérose en plaques. « Je suis pleinement convaincu, encore plus qu’avant, que l’ARNm peut être largement transformateur », m’a dit Özlem Türeci, directeur médical de BioNTech. « En principe, tout ce que vous pouvez faire avec des protéines peut être remplacé par l’ARNm ».

1. Le long chemin vers la percée

Pendant plus de 40 ans, l’ARN synthétique n’a rien pu faire d’utile. En 1978, Katalin Karikó était une jeune scientifique au Centre de recherche biologique de Szeged, en Hongrie, lorsqu’elle a commencé à travailler sur l’idée qu’il pourrait être utile. Elle a quitté la Hongrie pour les États-Unis dans les années 1980. À l’université de Pennsylvanie, elle se bat encore pour concevoir des ARNm que le corps ne rejette pas immédiatement. Lorsque ses recherches ne parviennent pas à obtenir le soutien des subventions gouvernementales et de ses collègues universitaires, elle est rétrogradée.

Après une décennie de hauts et de bas, Mme Karikó et son partenaire de recherche Drew Weissman ont finalement réussi à percer au début des années 2000. Pour que l’ARNm synthétique passe les défenses de la cellule, ils ont réalisé qu’ils devaient modifier l’un de ses éléments constitutifs, les nucléosides qui composent un brin d’ARN. « Karikó et Weissman ont découvert que la solution était l’équivalent biologique du remplacement d’un pneu », ont écrit les journalistes Damian Garde et Jonathan Saltzman pour le site web scientifique Stat.

Aux États-Unis, l’article a attiré l’attention d’un groupe effronté de chercheurs postdoctoraux, de professeurs et de capital-risqueurs. Ils ont créé une entreprise dont le nom mêle les mots « modifié » et « ARN » : Moderna. En Allemagne, Ugur Sahin et Özlem Türeci, un couple marié ayant une expérience de la recherche en immunothérapie, ont également vu un énorme potentiel. Ils ont fondé plusieurs sociétés, dont une pour la recherche de traitements du cancer à base d’ARNm : BioNTech.

« Il y avait beaucoup de scepticisme dans l’industrie lorsque nous avons commencé, parce que c’était une nouvelle technologie sans produits approuvés », a dit Türeci à Derek Thompson. « Le développement de médicaments est très réglementé, donc les gens n’aiment pas s’écarter des chemins avec lesquels ils ont de l’expérience. » BioNTech et Moderna ont continué pendant des années sans produits approuvés, grâce au soutien de philanthropes, d’investisseurs et d’autres entreprises. Moderna s’est associé au NIH et a reçu des dizaines de millions de dollars de la DARPA, l’Agence des projets de recherche avancée de la défense, pour développer des vaccins contre les virus, dont Zika. En 2018, Pfizer a signé un accord avec BioNTech pour développer des vaccins à ARNm contre la grippe.

« La technologie nous a initialement séduits pour la grippe en raison de sa grande rapidité et de sa flexibilité », a confié Philip Dormitzer, qui dirige les programmes de recherche et de développement de vaccins viraux de Pfizer. « Vous pouvez modifier l’ARNm très rapidement. C’est très utile pour un virus comme la grippe, qui nécessite deux vaccins actualisés chaque année, pour l’hémisphère nord et l’hémisphère sud. »

Lorsque l’épidémie de coronavirus a fermé la ville de Wuhan, en Chine, Moderna et BioNTech avaient passé des années à peaufiner leur technologie. Lorsque l’épidémie s’est propagée dans le monde entier, Pfizer et BioNTech étaient prêts à changer immédiatement de cap et à réorienter leurs recherches sur la grippe vers le SRAS-CoV-2. « Il s’agissait en fait pour nos chercheurs de remplacer la protéine de la grippe par la protéine spike du coronavirus », a déclaré M. Dormitzer. « Il s’est avéré que ce n’était pas un si grand saut ».

Armés d’années de travaux cliniques sur l’ARNm qui s’appuyaient sur des décennies de recherche fondamentale, les scientifiques ont résolu le mystère du SRAS-CoV-2 à une vitesse étonnante. Le 11 janvier 2020, des chercheurs chinois ont publié la séquence génétique du virus. La recette du vaccin ARNm de Moderna a été finalisée en 48 heures environ. Fin février, des lots du vaccin avaient été expédiés à Bethesda, dans le Maryland, pour des essais cliniques. Son développement a été accéléré par l’opération Warp Speed de l’administration Trump, qui a investi des milliards de dollars dans plusieurs vaccins candidats, dont celui de Moderna. Avec le timing parfait d’une épopée hollywoodienne, l’ARNm est entré en terre promise après environ 40 années d’errance de la recherche. Le progrès scientifique s’était déroulé à son rythme typique à deux vitesses – lentement, lentement, puis d’un seul coup.

2. Plus vite, plus vite !

La vitesse et l’agilité sont les qualités qui ont d’abord intéressé la DARPA et Pfizer à l’ARNm. Et si cette technologie permet de réaliser d’autres percées après cette pandémie, la vitesse et l’agilité joueront les premiers rôles.

Le paludisme tue plus de 400 000 personnes chaque année, principalement de jeunes enfants. Il n’est pas causé par un virus ou une bactérie, mais plutôt par un organisme appartenant à un phylum distinct, appelé plasmodium. Les plasmodiums disposent d’une multitude de stratégies de transformation pour échapper à notre système immunitaire. Avec la plupart des maladies, vous l’attrapez une fois et vous développez une certaine protection pour l’avenir. Mais le paludisme ébranle nos défenses cellulaires, ce qui permet d’attraper la maladie encore et encore. Cela rend également le paludisme difficile à inoculer : Le seul vaccin existant n’est pas très efficace, même après un schéma de quatre injections.

Le mois dernier, un brevet a été approuvé pour un vaccin à base d’ARN contre le paludisme qui s’est révélé prometteur chez la souris. « Nous travaillons sur ce vaccin depuis des années, mais tout le paysage a changé au cours des six derniers mois en raison du succès des vaccins COVID », a dit Richard Bucala, co-inventeur du vaccin et scientifique à la Yale School of Medicine.

Le vaccin contre la malaria utilise de l’ARN auto-amplifié, ou saRNA, qui est subtilement différent de la technologie ARNm utilisée par Moderna et Pfizer. Les vaccins contre la COVID-19 fonctionnent en injectant d’emblée tout l’ARN messager que vous allez recevoir. Mais l’ARN auto-amplificateur est conçu pour se répliquer à l’intérieur de nos cellules. Cette fonction de copier-coller signifie, en théorie, que chaque personne n’a besoin que d’une dose minuscule de vaccin pour avoir une réponse immunitaire importante.

« La fonction de réplication du saRNA est essentielle, car ce ne sont pas les vaccins qui préviennent l’infection, mais les vaccinations qui la préviennent », a déclaré M. Bucala. Un médicament miracle qui n’est pas administré n’est pas mieux qu’un médicament sans valeur qui n’est jamais approuvé. « Les vaccins Pfizer et Moderna ont besoin de beaucoup d’ARNm, et leur fabrication est coûteuse, c’est pourquoi ils ont été plus lents à se rendre dans de nombreux pays en dehors des États-Unis », a-t-il poursuivi. « Avec l’ARNsi, nous pourrions injecter un centième du matériel pour obtenir le même effet. Cela faciliterait la mise à l’échelle contre une maladie répandue. »

Et puis il y a le cancer. Les scientifiques ne concevront peut-être jamais un vaccin unique contre le cancer, car celui-ci n’est pas une maladie unique, mais une constellation de plus de 100 maladies, que nous nommons généralement en fonction de l’endroit du corps où elles prennent naissance. Mais que se passerait-il si nous pouvions répondre à ces centaines de cancers avec notre propre constellation de thérapies qui pourraient entraîner le corps à attaquer une tumeur spécifique ?

C’est l’idée qui sous-tend la recherche de BioNTech sur l’immunothérapie du cancer. Elle fonctionne de la manière suivante : Pour chaque patient atteint de cancer, BioNTech prélève un échantillon de tissu de la tumeur pour effectuer une analyse génétique. Sur la base de ce test, la société conçoit un vaccin ARNm personnalisé, qui demande aux cellules du patient de produire des protéines associées à la mutation spécifique de la tumeur. Le système immunitaire apprend à rechercher et à détruire les cellules tumorales similaires dans tout le corps.

Ce cycle d’analyse et de conception n’est pas si différent de la façon dont BioNTech et Moderna ont rapidement analysé le séquençage du SRAS-CoV-2 effectué par des scientifiques chinois, identifié la protéine spike à attaquer et mis au point un traitement efficace. « Nous espérons que tout ce que nous avons appris de la COVID sur la production et la fabrication de l’ARNm pourra enrichir le travail sur nos traitements anticancéreux prêts à l’emploi », m’a dit Özlem Türeci de BioNTech. L’entreprise procède actuellement à des essais cliniques pour des vaccins personnalisés contre « pratiquement tous les cancers solides », a-t-elle précisé, notamment le mélanome, le cancer du sein et le cancer de l’ovaire. Une analyse effectuée en 2021 par des chercheurs de l’Université de Caroline du Nord dans la revue Molecular Cancer a souligné que ces traitements contre le cancer ont été lents à se développer ces dernières années, mais que la percée du COVID-19 a coïncidé avec des essais cliniques « prometteurs » de vaccins contre le cancer. « Nous envisageons la progression rapide des vaccins à ARNm pour l’immunothérapie du cancer dans un avenir proche », ont-ils conclu.

3. Nous créons notre propre chance

En mars 2020, Peter Hotez, vaccinologue au Baylor College of Medicine, ne pensait pas que la technologie ARNm gagnerait la course contre le COVID-19. Il misait sur la société pharmaceutique Merck, qui avait récemment mis au point un vaccin contre Ebola, au succès étonnant, à l’aide d’un virus modifié du bétail appelé virus de la stomatite vésiculaire, ou VSV. Mais Merck a abandonné ses vaccins COVID-19 lorsque sa nouvelle technologie prometteuse a échoué dans les essais cliniques.

M. Hotez voit dans les échecs de Merck une leçon essentielle sur la science – et un avertissement sur l’ARNm. « La technologie qui fonctionne pour une épidémie peut ne pas fonctionner pour la suivante, et vous ne saurez pas ce qui fonctionne tant que vous ne l’aurez pas essayé », a-t-il dit. « C’est pourquoi je dis qu’il est trop tôt pour qualifier les vaccins à ARNm de miracle. Ils pourraient ne pas fonctionner contre la prochaine cible ».

Même les plus grands partisans de l’ARNm concèdent ce point. « Ce n’est pas une solution miracle, et ce n’est pas parfait pour tout », m’a dit M. Dormitzer de Pfizer. Ses partenaires de BioNTech sont du même avis. « Je ne prétends pas que l’ARNm est le Saint Graal pour tout », a déclaré Türeci. « Nous allons découvrir qu’il y a des maladies où l’ARNm est étonnamment efficace et d’autres où il ne l’est pas. Nous devons le prouver pour chaque maladie infectieuse, une par une. »

Il se peut que l’ARNm ne produise pas un grand second acte dans la prochaine décennie, voire jamais. Peut-être l’establishment scientifique conclura-t-il que la technologie a bénéficié, lors de la pandémie, d’une némésis d’une simplicité unique. « Le coronavirus est peut-être l’une des cibles vaccinales les plus faciles que nous ayons vues dans les temps modernes », reconnaît M. Hotez. « Tout ce que nous lui avons jeté dessus a fonctionné ».

On a peut-être eu de la chance. Mais la chance est en aval de la préparation. Le coronavirus était une cible facile uniquement parce que la science l’a rendu facile. Il y a quatre ans, après l’apparition du syndrome respiratoire du Moyen-Orient dans la péninsule arabique et en Corée du Sud, 18 scientifiques du NIH, de l’université Vanderbilt, du Dartmouth College et d’autres institutions ont publié un examen détaillé de la forme et du comportement de la caractéristique la plus remarquable du coronavirus : la protéine spike. Cet article a décodé les mystères et les vulnérabilités du virus bien avant que quiconque ne sache que ce minuscule agent pathogène allait bientôt mettre le monde hors service. « Nos études », concluaient-ils avec prescience dans leur article de 2017, « fournissent une base pour la conception de vaccins contre les coronavirus basée sur la structure. » Sans ce travail de détective, la percée de l’ARNm n’aurait peut-être pas eu lieu.

Les vaccins d’aujourd’hui ont été forgés à partir des succès de la science, mais aussi de ses échecs. Pendant des décennies, les chercheurs ont lutté pour concevoir un vaccin viable contre le VIH, et de nombreux observateurs ont considéré ce domaine comme une impasse. Mais un nouvel article soutient que ces échecs répétés ont obligé les chercheurs de vaccins contre le VIH à consacrer beaucoup de temps et d’argent à des techniques de vaccination étranges et non éprouvées, comme l’ARNm synthétique et la technologie du vecteur viral qui alimente le vaccin de Johnson & Johnson. Près de 90 % des vaccins COVID-19 qui ont fait l’objet d’essais cliniques ont utilisé une technologie qui « pouvait être retracée jusqu’à des prototypes testés dans le cadre d’essais de vaccins contre le VIH », écrit Jeffrey E. Harris, économiste au MIT et auteur de l’article. Il fait remarquer que si un seul vaccin contre le VIH avait réussi, l’entreprise à l’origine de ce vaccin aurait gagné gros. Au lieu de cela, tous les concurrents dans le domaine des vaccins ont tiré les leçons de l’échec collectif et ont contribué à la sagesse collective. Les nombreux faux départs de la vaccination contre le VIH ont donné lieu à une explosion de nouvelles technologies et ont contribué à l’avènement d’un possible nouvel âge d’or des vaccins.

4. L’arbre du progrès

Nous pouvons appeler notre processus de développement de vaccins, qui a battu tous les records, une chance. Ou bien nous pouvons l’appeler ce qu’il est vraiment : une confirmation éclatante du rôle essentiel de la science dans le monde.

« Il y a cinq ans, nous étions dans un état d’ignorance concernant l’ARNm », a dit Mascola, du NIH. « Et dans cinq ans, nous apprendrons que nous sommes, en ce moment même, dans un autre état d’ignorance. C’est pourquoi l’ARNm est une si belle histoire scientifique. Tant de chercheurs, de philanthropes, d’organisations gouvernementales et d’entreprises ont pris un risque énorme sur une technologie dont les réponses initiales étaient marginales. Et ensemble, ils ont trouvé comment la faire fonctionner ».

Pour illustrer le progrès scientifique, j’imagine parfois le cycle de vie d’un arbre. La recherche scientifique fondamentale plante une variété de graines. Certaines de ces graines échouent complètement ; la recherche ne va nulle part. Certaines graines deviennent de minuscules arbustes ; la recherche n’échoue pas complètement, mais elle produit peu de choses de valeur. Et certaines graines s’épanouissent en arbres imposants aux fruits abondants que les scientifiques, les entreprises et les technologues cueillent et transforment en produits qui changent nos vies. Pendant des années, la technologie ARNm ressemblait à un arbuste. En 2020, elle a fleuri au grand jour.

Vous ne pouvez pas savoir dès le départ si vous plantez un raté ou une révolution. Et même si c’est une révolution, vous ne pouvez pas savoir de quel type. Pfizer s’est lancée dans la recherche sur l’ARNm pour son potentiel de lutte contre la grippe, pour ensuite entrer dans l’histoire en combattant un virus complètement différent. Mais ce risque d’incertitude est exactement la raison pour laquelle des pays comme les États-Unis devraient encourager davantage la science fondamentale et la recherche très novatrice.

Le triomphe de l’ARNm, qui est passé d’une recherche en retrait à une technologie révolutionnaire, n’est pas un parcours du combattant, mais un parcours de héros. Sans les efforts éreintants de Katalin Karikó pour faire fonctionner la technologie de l’ARNm, le monde n’aurait ni Moderna ni BioNTech. Sans le financement gouvernemental et la philanthropie, ces deux entreprises auraient peut-être fait faillite avant la mise au point de leurs vaccins en 2020. Si les échecs de la recherche sur le vaccin contre le VIH n’avaient pas forcé les scientifiques à se lancer dans de nouveaux domaines étranges, nous ne saurions peut-être pas encore comment faire fonctionner cette technologie. Si une équipe internationale de scientifiques n’avait pas percé les secrets de la protéine spike du coronavirus il y a plusieurs années, nous n’en saurions peut-être pas assez sur cet agent pathogène pour concevoir l’an dernier un vaccin capable de le vaincre. La technologie de l’ARNm est née de nombreuses graines.

Par Derek Thompson dans cet article de The ATlantic

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