Ces horloges cellulaires aident à expliquer pourquoi les éléphants sont plus gros que les souris

Les biologistes découvrent comment de minuscules horloges dans nos cellules pourraient régir la taille du corps, la durée de vie et le vieillissement, rapporte Michael Marshall dans le magazine Nature :

Dans son laboratoire de Barcelone, en Espagne, Miki Ebisuya a construit une horloge sans rouages, sans ressorts et sans chiffres. Cette horloge ne fait pas tic-tac. Elle est constituée de gènes et de protéines, et elle donne l’heure dans une couche de cellules que l’équipe d’Ebisuya a fait pousser dans son laboratoire. Cette horloge biologique est minuscule, mais elle pourrait contribuer à expliquer certaines des différences les plus flagrantes entre les espèces animales.

Les cellules animales sont très actives, et le rythme varie selon les espèces. Dans tous les cas observés, les cellules de souris courent plus vite que les cellules humaines, qui tanguent plus vite que les cellules de baleine. Ces différences ont une incidence sur la taille de l’animal, sur l’agencement de ses parties et peut-être même sur sa durée de vie. Mais les biologistes se sont longtemps demandé quels étaient les chronométreurs cellulaires qui contrôlaient ces vitesses, et pourquoi elles variaient.

Une vague de recherches commence à apporter des réponses à l’une des nombreuses horloges qui contrôlent le fonctionnement des cellules. Il existe une horloge dans les embryons précoces qui bat un rythme régulier en activant et désactivant des gènes. Cette « horloge de segmentation » crée des segments corporels répétitifs, comme les vertèbres de notre colonne vertébrale. C’est la montre qu’Ebisuya a fabriquée dans son laboratoire.

« Je m’intéresse au temps biologique », explique Ebisuya, biologiste du développement au Laboratoire européen de biologie moléculaire de Barcelone. « Mais la durée de vie ou la période de gestation, elles sont trop longues pour que je puisse les étudier ». La rapidité de l’horloge de segmentation en fait un système modèle idéal, dit-elle.

Les biologistes étudient l’horloge de segmentation depuis les années 1990 et savent qu’elle fonctionne environ deux fois plus vite dans les embryons de souris que dans les embryons humains. La vitesse à laquelle un embryon se développe, ou à laquelle différentes parties de celui-ci se développent, a une influence importante sur le corps adulte. Ebisuya et d’autres chercheurs veulent comprendre comment les différences de rythme de développement donnent naissance à des organismes aux corps et aux comportements si différents.

Au cours des trois dernières années, des réponses ont commencé à émerger. Cela est dû principalement au fait que les biologistes peuvent désormais cultiver le tissu qui génère l’horloge de segmentation in vitro, à partir de cellules souches humaines, et observer son activité en détail.

« Ce qui est vraiment passionnant ici, c’est que vous pouvez l’observer dans des [tissus] humains », déclare Helen Blau, biologiste spécialiste des cellules souches à l’université Stanford en Californie. « C’est une avancée majeure ».

Ces découvertes bouleversent déjà certaines hypothèses de longue date sur le développement des différents animaux. Jusqu’à présent, il n’y a aucun signe d’un gène maître contrôlant la vitesse de l’horloge de segmentation. Au contraire, sa vitesse semble être contrôlée par les différents taux de dégradation des protéines. Les scientifiques avaient supposé que la vitesse était essentiellement constante pour chaque protéine d’un animal à l’autre. Cette découverte pourrait donc les obliger à réviser certains manuels de biologie moléculaire.

Ces différences de vitesse cellulaire pourraient même contribuer à expliquer les caractéristiques uniques du développement humain, telles que nos cerveaux surdimensionnés, nos enfances prolongées et nos longues vies, par rapport à de nombreuses autres espèces.

Si les résultats des études sur l’horloge de segmentation sont exacts, cette minuscule pièce d’horlogerie éphémère pourrait contribuer à révéler l’existence de principes biochimiques plus profonds qui façonnent toutes nos vies.

Haeckel et l’hétérochronie

La vitesse compte lorsqu’il s’agit de construire des espèces. L’évolution n’a pas donné aux girafes un long cou en ajoutant des os supplémentaires ; elles ont le même nombre de vertèbres que leurs parents okapis au cou court. Au contraire, les vertèbres du cou des girafes se développent sur de plus longues périodes, ce qui leur permet d’atteindre des tailles plus importantes.

Cette variation de la vitesse de développement des différentes parties du corps est appelée hétérochronie, un concept décrit par Ernst Haeckel, un zoologiste allemand connu pour ses travaux sur le développement des embryons. Les biologistes du développement modernes considèrent l’hétérochronie comme un concept clé qui permet d’expliquer un mystère fondamental : aux premiers stades du développement, tous les embryons de vertébrés se ressemblent, mais au fur et à mesure de leur développement, ils deviennent facilement reconnaissables. Comment les cellules d’un embryon humain se transforment-elles en un bébé humain, et non en un bébé chimpanzé ou un bébé poisson ?

Une grande partie de la réponse est que la vitesse à laquelle les parties du corps se développent fait une grande différence dans l’apparence de l’animal final. Mais qu’est-ce qui contrôle la vitesse de développement ?

Comme Haeckel, les biologistes modernes ont trouvé que les vertèbres et d’autres segments corporels répétitifs étaient utiles comme études de cas sur la façon dont la vitesse de développement façonne les animaux. Il y a plusieurs dizaines d’années, ils ont commencé à étudier la manière dont les segments corporels apparaissent au cours de l’embryogenèse.

Au cours du développement d’un embryon, l’un de ses compartiments se divise en segments répétitifs appelés somites, qui vont de la tête à la queue. Chaque somite donne naissance à une seule vertèbre et à son tissu associé.

En 1976, deux chercheurs ont proposé que les cellules de ce compartiment puissent contenir chacune une sorte de mécanisme oscillant, qui s’active et se désactive selon un cycle répétitif, contrôlant ainsi la production de somites. « Cela est resté une curiosité pendant un certain temps », explique Olivier Pourquié, biologiste du développement à la Harvard Medical School de Boston (Massachusetts). « Et puis, à la fin des années 1990, nous avons identifié un gène qui présentait un comportement rythmique dans le tissu qui va former le somite ».

Un gène appelé Hes7 s’active et se désactive deux fois plus vite dans des cellules souches de souris en culture (à gauche) que dans des cellules humaines (à droite).Crédit : M. Matsuda et al./Science

L’équipe de Pourquié a étudié des embryons de poussins en développement et a découvert qu’un gène appelé c-hairy1 s’activait et se désactivait toutes les 90 minutes, soit le temps nécessaire à la formation d’un somite. Les vagues d’expression de c-hairy1 se déplaçaient le long de l’embryon, de la queue à la tête, oscillant en synchronisation avec le développement des somites. Des horloges de segmentation similaires ont depuis été découvertes chez la souris et d’autres espèces.

Depuis lors, Pourquié et d’autres biologistes ont essayé de démonter l’horloge de segmentation et de comprendre son fonctionnement, en dressant une longue liste de gènes et de protéines qui aident l’horloge à garder le rythme. Un gène clé est Hes7, l’équivalent chez les mammifères du gène c-hairy1 chez les oiseaux. Hes7 peut s’activer et se désactiver de façon répétée, tout comme plusieurs autres gènes impliqués dans l’horloge. Cela en fait « un stimulateur clé de l’horloge de segmentation », explique Ryoichiro Kageyama, biologiste du développement à l’université de Kyoto, au Japon, qui étudie ce gène depuis près de deux décennies.

Mais on ne sait toujours pas pourquoi Hes7 s’active et se désactive à des vitesses différentes selon les espèces, et donc comment la vitesse de l’horloge de segmentation est finalement contrôlée. Une série d’études menées au cours des trois dernières années semble apporter une réponse.

Déchiffrer l’horloge

En 2019 et 2020, plusieurs laboratoires ont montré qu’ils pouvaient recréer l’horloge de segmentation humaine in vitro, en cultivant des cellules souches de manière à ce qu’elles se développent en tissus formant des somites Il s’agit de la première preuve tangible que les humains ont une horloge de segmentation – même si cela était largement attendu. Plus important encore, la création de l’horloge in vitro a permis de l’étudier pour la première fois dans des tissus humains et d’analyser son mécanisme de manière beaucoup plus fine.

Ces études ont été rendues possibles par les progrès réalisés dans la culture des cellules souches pour les persuader de se développer en tissus spécifiques, explique Pierre Vanderhaeghen, neurobiologiste du développement à l’université de Louvain, en Belgique. Chez l’embryon humain, l’horloge de segmentation n’est active qu’entre la troisième et la quatrième semaine de développement environ. « C’est avant même que les femmes sachent qu’elles sont enceintes », précise M. Pourquié. « Nous ne savons donc rien à ce sujet. Ce système in vitro nous fournit un proxy que nous pouvons étudier. »

En 2018, l’équipe de Kageyama a montré qu’elle pouvait prendre des cellules souches embryonnaires de souris et les faire croître en tissu de formation de somite, complet avec une expression oscillante du gène Hes76. En 2019 et 2020, trois groupes indépendants, dirigés par Pourquié, Ebisuya et le biologiste spécialiste des cellules souches James Thomson au Morgridge Institute for Research de Madison, dans le Wisconsin, ont montré que la même astuce pouvait être réalisée avec des cellules souches humaines.

Ces études ont révélé de nombreuses similitudes entre l’horloge de segmentation de l’homme et celle d’autres animaux. Des analogues des mêmes gènes et protéines sont impliqués chez la souris et l’homme, par exemple.

Mais il y avait une différence frappante. L’horloge de segmentation humaine est lente. Chaque oscillation dure 5 à 6 heures, soit deux fois plus longtemps que les 2 à 3 heures nécessaires aux embryons de souris : un exemple clair d’hétérochronie (voir « Déverrouiller l’horloge de segmentation »). Mais pourquoi l’horloge de segmentation humaine est-elle si lente, et qu’est-ce qui la contrôle ?

Une course lente

Deux articles publiés ensemble dans Science en septembre dernier offrent une réponse possible.

L’équipe d’Ebisuya s’est concentrée sur le gène Hes7, qu’elle appelle « le cœur de l’horloge de segmentation ». Pour vérifier si les versions humaine et murine de Hes7 contrôlaient les différentes vitesses des cellules, ils ont placé Hes7 humain dans des cellules de souris et Hes7 de souris dans des cellules humaines, puis ont observé si les cellules humaines commençaient à osciller à la vitesse de la souris et vice versa. Mais la vitesse des oscillations ne changeait pratiquement pas7. Quelque chose d’autre influençait Hes7.

Pour explorer ce point, l’équipe a examiné le fonctionnement réel de Hes7. Lorsque le gène est actif, il produit la protéine Hes7, et lorsqu’une quantité suffisante de cette protéine s’accumule, cela désactive le gène. Ensuite, une fois que les protéines Hes7 ont été dégradées, le gène peut se réactiver. De cette façon, Hes7 s’active et se désactive en permanence.

L’équipe d’Ebisuya s’est demandé si la protéine Hes7 pouvait être dégradée plus lentement dans les cellules humaines que dans les cellules de souris, et si cela pouvait expliquer les oscillations plus lentes de l’activité de Hes7 – et donc le ralentissement de l’horloge de segmentation. Lors d’autres expériences, ils ont constaté que la protéine Hes7 et son ARN matrice étaient effectivement dégradés beaucoup plus lentement dans les cellules humaines7.

La raison exacte de ce phénomène n’est pas claire. Les protéines Hes7 sont dégradées par des structures appelées protéasomes, après avoir été préalablement marquées pour être détruites. « Mais nous ne savons pas quelle partie de ce processus de dégradation est plus lente », déclare Ebisuya.

Ce qui est intriguant, c’est que cette dégradation lente des protéines humaines ne se limite pas à Hes7, ni même à l’horloge de segmentation. C’est ce que confirme la deuxième étude, dirigée par James Briscoe, biologiste du développement à l’Institut Francis Crick de Londres. Son équipe a étudié la différenciation des motoneurones dans la moelle épinière d’embryons de souris et d’humains (voir « Gènes rapides »). Ce processus se déroule dans une partie de l’embryon différente de la formation des vertèbres et n’implique pas l’horloge de segmentation. Pourtant, le processus reste lent chez l’homme, puisqu’il dure environ 2 semaines, contre 3 à 4 jours chez la souris.
Gènes rapides ; graphique comparant les taux d’expression des gènes d’une cellule en cours de différenciation chez la souris et l’homme.

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Lire l’intégralité de l’article sur le site Nature

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